免疫检查点抑制药的抗衰老效果如何？

老化细胞的积累是随着年龄增长而引起炎症的主要原因，提高了各种老化性疾病的风险，但对于以老化细胞积累的分子基础和积累机制为目标的抗老化技术几乎不知道。东京大学医科学研究所癌症防御信号领域的王德玮等人，在Nature（2022:611；358-364）上发表研究结果，随着年龄的增长，积蓄的老化细胞不均匀地表达PD-L1，通过对老龄小鼠给予免疫检查点（CP）抑制药，伴随老化的各种病态得到改善。

原因是转录因子的低活性和PD-L1蛋白质的分解不全

癌细胞等不良细胞利用免疫CP机制逃避免疫系统的监视。王氏等人认为，随着年龄的增长，老化细胞的积累也有相同的机制。首先分析了老化细胞中免疫CP相关分子的表达。结果确认部分老化细胞（6～10%）特异性表达PD-L1。

接着，使用荧光标记了老化细胞标记物p16的小鼠模型，在in vivo中研究了老化细胞中的PD-L1表达，结果表明，与年轻小鼠相比，老龄小鼠在各种脏器中PD-L1阳性老化细胞明显多，随着老化PD-L1阳性老化细胞选择性地蓄积。

此外，在in vitro中研究了PD-L1阳性老化细胞的调控机制，结果认为老化细胞中PD-L1表达亢进是由于参与细胞死亡的转录因子E2F的低活性引起的PD-L1基因的转录促进和蛋白酶引起的PD-L1蛋白的分解不全。

PD-L1阳性老化细胞对免疫系统细胞不敏感

接着，使用培养细胞系探索老化细胞表现出敏感性的免疫系细胞，结果PD-L1阴性老化细胞对CD8阳性T细胞表现出较强的敏感性，而PD-L1阳性老化细胞对CD8阳性T细胞的敏感性被强烈抑制。

在老化细胞中，可以看到分泌有促进炎症和致癌作用的各种蛋白质的细胞老化伴随分泌现象（SASP），但在PD-L1表达的老化细胞中，即使在SASP的存在下，对CD8阳性T细胞的敏感性也被抑制。

另外，分离p16阳性老化细胞进行单细胞RNA-seq分析时，PD-L1阳性的老化细胞与PD-L1阴性老化细胞相比显示出较强的炎症性。

对老龄/NASH小鼠给予抗PD-1抗体是有希望的结果

对老龄小鼠和非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型小鼠给予抗PD1-抗体后，在各种脏器中p16阳性老化细胞的比例和p16阳性老化细胞内PD-L1阳性细胞的比例降低。并且，抗PD-1抗体的给药改善了老龄小鼠的握力下降、肺泡扩大、肝脂肪的积蓄。在NASH小鼠中，随着肝脂肪的积蓄和肝纤维化的改善，肝功能也得到了改善。

基于以上内容研究人员说：“PD-L1阳性老化细胞的炎性性质很强，随着年龄的增长PD-L1阳性老化细胞的积累会比老化细胞的整体增加产生更为有害的影响。因此，通过抗PD-1抗体给药的PD-L1阳性老化细胞的选择性去除比通过传统的老化细胞去除药（senolytic drug）的治疗更有希望。”