可手术胃癌，需要术前进行新辅助免疫治疗吗？

新辅助化疗提高了局部晚期胃癌R0切除率和生存率，然而，与总生存相关的完全病理缓解率（pCR）并不理想，ECF方案是6%，FLOT4方案是16%。免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期胃癌一线治疗的标准策略。

近年来，基于免疫治疗的作用机制特点和其在非小细胞肺癌新辅助治疗的成功，很多小型单臂研究开始探索可手术胃癌新辅助免疫治疗的效果。这些治疗措施包括ICI单药治疗、ICI+化疗、ICI+化疗+抗血管生成、ICI+同步放化疗等手段。由于大多数是单臂Ib/II期研究，样本量较小，这些研究结果差别较大，难以对胃癌的新辅助免疫治疗形成一个相对概括的认识。

山东大学齐鲁医院刘联教授团队对基于ICI的新辅助治疗进行了整合分析，以全面阐释新辅助免疫相关治疗对可手术胃癌的疗效和不良反应，并将其与新辅助化疗进行了间接比较。研究发现，新辅助ICIs具有良好的病理缓解率，对局部晚期胃癌是安全的。ICI+化疗或ICI+同步放化疗的疗效优于单独使用ICI。PD-L1的表达和MMR/MSI是病理反应的潜在生物标志物。

主要研究结果

1. 新辅助免疫治疗的病理反应率及R0切除率

17项研究中550例患者的合并pCR率为21%（95%可信区间（CI）0.18–0.24），14项研究中498例患者的MPR率为41%（95% CI 0.31–0.52）。来自16项研究中的526例患者的合并R0切除率为94%（95% CI 0.92–0.96）。

2. 根据治疗方法进行亚组分析

根据治疗策略对综合结果进行分层，单独使用ICI的疗效低（pCR为7%,95% CI为0.02-0.19，MPR为16%,95% CI 0.05–0.34）。化疗与ICI联合治疗有促进作用，pCR（20%,95% CI 0.17–0.24）和MPR（42%,95% CI 0.31–0.54）。进一步增加放疗显示出高的pCR（36%,95% CI 0.25–0.50）和MPR（56%,95% CI 0.33–0.77）。只有一项试验报道了抗血管生成药物联合ICI和化疗的疗效，产生的pCR为17%（95% CI 0.04–0.41）和MPR为28%（95% CI 0.10–0.53）。这项试验只包括T4N+的患者，包括初无法切除的转化治疗患者（T4bN+）。

3. 根据MMR/MSI进行亚组分析

7项试验提供了MMR或MSI状态的信息。dMMR/MSI-H患者的pCR（53%,95% CI 0.40–0.65）和MPR（73%,95% CI 0.59–0.83）较高，而pMMR/MSS患者分别为17%（95% CI 0.13–0.22）和28%（95% CI 0.13–0.50）。

4. 根据PD-L1表达进行亚组分析

5项试验提供了PD-L1表达的信息。PD-L1阴性（18%,95% CI 0.11–0.27）、PD-L1阳性（23%,95% CI 0.16–0.30）、PD-L1 CPS ≥5（30%,95% CI 0.19–0.44）、PD-L1 CPS  ≥10人群（35%,95% CI 0.21–0.52）的pCR率依次增加。而MPR率也显示出同样的趋势。

5. 不良反应及术后并发症

在9项研究中，23%患者发生3级或更高不良反应。常见的是骨髓抑制(15%，95%CI 0.01–0.39）、中性粒细胞减少(12%，95% CI 0.06–0.20）和贫血（7%，95% CI 0.02–0.14）。在8项研究中，17%患者发生3级或更的术后并发症。常见的并发症是ALT升高(4%，95%CI 0-0.11）、AST升高(4%，95%CI 0-0.11）和伤口感染（3%，95%CI 0-0.19）。

6. 与新辅助化疗结果的比较

新辅助化疗结果较差，pCR为8%（95% CI 0.06–0.11），MPR为22%（95% CI 0.19–0.26），R0切除率为84% (95% CI 0.80–0.87）。

通过对风险比（RRs）所反映的结果进行两两比较，研究发现与化疗相比，ICI+化疗或放化疗的pCR、MPR和R0切除率更好。单独ICI、ICI+化疗+抗血管生成与化疗无差异。在基于ICI的治疗方法中，ICI加化疗或放化疗在pCR和MPR率方面均优于单纯ICI。此外，与ICI+化疗相比，ICI+放化疗增加了pCR率。

总结

本研究提供了基于ICI新辅助治疗局部晚期胃癌的定量综合结果。结果表明，基于ICI的围手术期治疗是安全可行的，比化疗有更好的病理反应，为可切除胃癌新辅助治疗的未来方向提供了线索。一般来说，胃癌不是受益于ICI的热肿瘤，与化疗相比，单独使用ICI并没有改善病理反应，pCR率仅为7%，MPR率仅为16%，尚不及单纯化疗。当然，对于不符合积极化疗条件的患者，ICI单药治疗可供选择。

ICI联合化疗具有较好的病理反应和R0切除率，以及与化疗相似的严重不良反应，而加入放疗进一步提高了疗效。提高的疗效表明，化疗/放疗通过改善肿瘤的抑制性免疫微环境来与ICI协同作用。dMMR/ MSI-H患者有益，提示MMR/MSI是胃癌新辅助ICI的一个良好的生物标志物。这是意料之中的，因为dMMR/MSI-H胃肿瘤在所有临床试验中都具有高度免疫敏感性，我们的数据表明，新辅助免疫治疗有潜力成为这组患者的标准治疗方法。另外，疗效也与PD-L1的表达相关，这表明PD-L1在新辅助治疗中也是一个有用的生物标志物。

同时，确定如何使用生物标志物来识别新辅助ICI的受益者至关重要。值得关注的是，本研究的结果与2022年ASCO所报道的II期随机对照研究DANTE研究结论相似，在不筛选的人群中，免疫治疗的总体作用有限，但在优势人群中，受益非常。在这个角度来看，整合分析或me[x]ta分析，再次起到了以“零成本”探讨大问题的“轻骑兵”的优势。因此，从临床角度来讲，目前对于胃癌新辅助免疫治疗的作用尚无定论。未来应通过大型III期多中心随机试验，继续深入探索和优化局部晚期胃癌基于ICI的新辅助治疗的价值和意义。