将抗炎药纳米颗粒化输送到脾脏，不使用抗癌剂也能发挥抗癌效果

作为治疗目标，着眼于脾脏内的炎症环境，通过改善慢性炎症，切断MDSC的组织间串扰，制定了二次抗肿瘤免疫正常化的战略。该研究由该大学研究生院药学研究科的秋田英万教授、千叶大学研究生院药学研究院的田中浩挥助教、医学药学府博士后期课程3年级的土井瑞贵、医学药学府博士后期课程（当时）的大东昂良博士等研究小组进行。研究成果被在线刊登在《Small》上。

近年来，通过改善癌症形成的免疫抑制性的微小环境，宿主本来的抗肿瘤免疫被活性化，与癌症治疗相连的“癌症免疫疗法”作为新的治疗方法受到关注。特别是以抗PD-1/PD-L1抗体为首的免疫检查点抑制剂作为下一代的癌症治疗药受到关注，癌症免疫疗法急剧发展。但是，免疫检查点抑制剂的治疗效果只有约30%的患者被为有效性，其有效率被视为问题。作为起效率低的原因之一，考虑到骨髓源性抑制细胞（MDSC）在肿瘤组织内的浸润。

MDSC通过PD-1/PD-L1以外的途径形成肿瘤组织内的免疫抑制环境，通过抑制抗肿瘤免疫，有助于免疫检查点抑制剂的治疗抵抗性和癌症疾病的恶化。在骨髓中产生MDSC后，通过血液从作为次级淋巴组织的免疫细胞的贮存器的脾脏向肿瘤组织供给。在肿瘤存在下，通过在生物体中形成慢性炎症环境，促进MDSC的分化、迁移，储存于脾脏。该MDSC的组织间的串扰，认为MDSC浸润到肿瘤组织内，抑制抗肿瘤免疫。

将抗炎药搭载在由脂质构成的纳米粒子上，给小鼠模型投用，单独发挥抗肿瘤效果

研究小组着眼于脾脏内的炎症环境作为治疗目标，通过改善慢性炎症，切断MDSC的组织间串扰，二次使抗肿瘤免疫正常化的战略，设计了“RISET（Reprograming of Immuno-reaction in Spleen andExtra-prarenchyma in Tumor）疗法”。首先，为了有效地向存在于脾脏的贪食细胞输送抗炎药（地塞米松），将该药物搭载在由脂质构成的纳米粒子上。在抗肿瘤免疫方面，负责排除癌细胞的T细胞缺乏识别纳米粒子的能力，因此提出了不妨碍抗肿瘤免疫，只能够改善慢性炎症的假说。对植入癌症的小鼠模型给予该颗粒后，在脾脏和肿瘤组织中抑制了炎症细胞因子和趋化因子的产生。另外，该颗粒单独发挥了抗肿瘤效果。在未粒化的地塞米松中，抗肿瘤效果减弱，因此表明纳米粒化是重要的。

按照脾脏、血液、肿瘤组织的顺序MDSC减少

为了阐明该颗粒的抗肿瘤效应机制，研究组评估了每个组织中MDSC的量。结果发现，通过施用装有抗炎药的纳米颗粒，在早期时间点仅在脾脏MDSC减少，随着时间的推移，血液、肿瘤组织依次减少。另一方面，在作为MDSC的产生部位的骨髓内，显示MDSC增加的结果，提示不能移动的细胞被骨髓隔离的可能性。另外，还观察到浸润到肿瘤组织内的疲惫T细胞的减少，提示抗肿瘤免疫的活性化。

与抗PD-1抗体合用确认更高疗效

并且，使用多个MDSC的诱导能力不同的癌种，验证了该粒子的治疗效果，结果发现只有在MDSC的诱导能力高的情况下，肿瘤体积有的减少。这些结果表明，靶向脾脏改善体内慢性炎症可以抑制MDSC在组织间的串扰。另外，通过抑制MDSC对肿瘤组织的浸润，抑制性的免疫环境得到改善，通过抗肿瘤免疫的活性化得到抗癌效果。

研究组认为RISET疗法可以减少肿瘤内的MDSC，增强免疫检查点抑制剂的效果。结果发现，与抗PD-1抗体或纳米粒的单药组相比，两者的并用组有更高的治疗效果，搭载抗炎药的纳米粒可以增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

利用不具有细胞伤害性的“抗炎药”，在能够实现治疗效果这一点上有用性很高

以往的癌症治疗中的药物递送战略是将具有杀细胞效果的“抗癌剂”向“癌细胞”递送，高效排除癌细胞的战略被大量研究。另一方面，这次的战略在利用不具有细胞伤害性的“抗炎药”实现治疗效果这一点上与现有的研究划清了界线，从化疗的观点来看，有用性也很高。另外，由于明确了MDSC的诱导能力高的癌种可以发挥治疗效果，因此认为血中的MDSC量等可以成为预测治疗效果的指标（生物标志物），可以扩大应用于个别化医疗。