​揭示动脉化疗栓塞后的免疫景观和肝细胞癌进展的潜在机制

肝细胞癌(HCC)经动脉化疗栓塞(TACE)后的免疫状况仍有待澄清。本研究旨在描述TACE后的免疫景观和HCC进展的潜在机制。该研究收集5例未接受治疗的HCC患者和5例接受TACE治疗的患者的肿瘤样本，并进行单细胞RNA测序。另外22对样本采用免疫荧光染色和流式细胞术进行验证。该研究表明TREM2+ TAMs在抑制CD8+ T细胞中起重要作用。TREM2缺陷通过增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性来增强抗PD-L1阻断的治疗效果。这些发现解释了TACE后肝癌复发和进展的原因，为TACE治疗后肝癌免疫治疗干预提供了新的靶点。

肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要形式。经动脉化疗栓塞(TACE)是一种治疗HCC阻塞动脉，导致缺血性坏死。接受TACE治疗的中晚期HCC患者中位生存时间较长，肿瘤负担可能足够低，可以进行可的切除。因此，TACE治疗在治疗机制和对肿瘤微环境的干预方面，与其他恶性肿瘤的放化疗有明显的不同。然而，TACE与肿瘤复发和进展相关。TACE治疗后的不良预后可能与肿瘤免疫微环境有关，肿瘤免疫微环境在HCC复发中起着重要作用。然而，目前尚缺乏TACE后肿瘤微环境的机制研究。单细胞RNA测序(scRNA-seq)是一种检测肿瘤微环境的强大方法，特别是各种癌症的免疫景观。尽管一些研究已经描述了早期原发性和复发性HCC的单细胞免疫异质性，但TACE后HCC的情况和肿瘤进展的潜在机制仍然未知。TREM2+ 巨噬细胞出现在几种类型的肿瘤中，与预后不良有关。此外，当TREM2+ 巨噬细胞存在时，免疫检查点阻断(ICB)的治疗效果不充分。TREM2+ 巨噬细胞影响肿瘤免疫应答的潜在机制尚未得到解决，尽管TREM2耗尽和抗TREM2抗体增强了抗PD-1治疗的疗效。在这项研究中分析了54,552个来自原发肿瘤(PT)和TACE肿瘤(TT)样本的免疫细胞，并确定了TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)免疫抑制的潜在机制。通过使用额外的配对PT和TT数据队列，进一步验证了发现。本研究为肝癌患者的新型免疫治疗策略的开发提供了理论基础。

在TACE后的微环境中，CD8+ T细胞数量减少，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)数量增加。TACE治疗减少了CD8_C4簇，其中高度富集了肿瘤特异性CD8+ T细胞的预衰竭表型。TREM2在TACE后的TAMs中高表达，与不良预后相关。与TREM2- TAMs相比，TREM2+ TAMs分泌的CXCL9较少，而Galectin-1(Gal-1)较多。Gal-1促进PD-L1在血管内皮细胞的过表达，阻碍CD8+ T细胞的募集。TREM2缺乏也增加了CD8+ T细胞的浸润，从而抑制了体内HCC模型中的肿瘤生长。更重要的是，TREM2缺陷增强了抗PD-L1阻断的治疗效果。总之，该研究表明TREM2+ TAMs在抑制CD8+ T细胞中起重要作用。TREM2缺陷通过增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性来增强抗PD-L1阻断的治疗效果。这些发现解释了TACE后肝癌复发和进展的原因，为TACE治疗后肝癌免疫治疗干预提供了新的靶点。