全球领先的基因组编辑公司Intellia Therapeutics（由诺奖得主Jennifer Doudna创立）于3月3日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该公司用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）的NTLA-2002的新药研究（IND）申请，使该公司能够在美国进行其正在推进的全球临床Ⅱ期1/2期研究。NTLA-2002是一种体内基因组编辑候选药物，旨在灭活目标基因——激肽释放酶B1（KLKB1），以降低血浆激肽释放酶的活性，从而在单剂量治疗后防止HAE发作。
HAE是一种罕见的、遗传性的、可能危及生命的原发性补体缺陷病，以发作性、自限性、局限性皮肤和黏膜非凹陷性水肿为特征。可导致腹部、喉部、面部和四肢以及身体其他部位的疼痛、衰弱和不可预测的肿胀发作。据估计，每50,000人中就有一人受到HAE的影响。
目前的治疗方案通常为终身治疗，需要长期进行静脉注射（IV）或皮下注射（SC）或口服给药以控制疾病。尽管长期用药，有时患者仍会出现突破性发作。由于近半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿而引发窒息而危及生命，因此开发对遗传性血管性水肿的新型药物尤为重要。而抑制激肽释放酶是一种经临床验证的预防治疗HAE发作的策略。
2021年6月26日，Intellia在国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，这大大扩展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围，直接注射CRISPR组份即可在体内进行高效基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径，被誉为“开启了医学新时代”。
NTLA-2002以诺贝尔奖得主研发的CRISPR/Cas9技术为基础，是正在临床探索中的第二个单剂量研究性治疗方法。该疗法具有持续降低激肽释放酶的活性，防止遗传性血管性水肿患者的发作的客观潜力。NTLA-2002旨在灭活KLKB1基因，该基因编码激肽释放酶前体蛋白，该蛋白的过度产生会导致HAE的发作。
药物小分子（guide RNA和编码Cas9蛋白的mRNA）由脂质纳米颗粒包裹。该疗法通过静脉注射进行给药，以单剂量治疗的方式编辑HAE患者体内的致病基因。药物作用后，由两部分组成的基因组编辑系统转运到肝脏，并共同进行精确编辑。
2022年，Intellia报告了其Ⅰ期研究的积极中期结果。数据显示，受试者血浆中的激肽释放酶水平、剂量依赖性的下降，患者的HAE发作也有明显减少。25mg剂量组中的患者在治疗开始前的发作率为平均每月1.1-7.2次。在整个16周的观察期内，单次治疗让他们的发作平均减少了91%。三名患者中有两名自治疗以来一次也没法发作过，所有三名患者在治疗第10周以后没有再发作过。该研究的第二阶段于开始进行，并在美国以外的地区进行招募受试患者。
而本次Intellia计划推进的的多国1/2期临床研究旨在评估NTLA-2002对I型或II型遗传性HAE成人患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。包括测量血浆激肽释放酶水平和基于HAE发作率评估药物临床疗效。该研究的第一阶段为一个开放标签的单级剂量设计，用于确定NTLA-2002的两个剂量水平。不同剂量水平给药的临床表现将在该研究的随机、安慰剂对照的第二阶段中被进一步评估。
Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士评论：“FDA批准了我们的IND申请，启动NTLA-2002的临床评估，使我们离为遗传性血管性水肿患者推出一种可能改变现有模式的治疗方法又近了一步。NTLA-2002的IND批准标志着Intellia的一个重要里程碑，我们继续致力于作为基因组编辑领域。我们很高兴能在美国推进NTLA-2002的开发，并正在努力、尽快招收该研究的第二阶段的参与患者。我们期待着在今年晚些时候公布该研究的第一期人体试验的额外数据。”
