急性呼吸窘迫综合征患者机械通气管理进展

要点

1、尽管经过几十年的研究，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在ICU的实践中并不总是得到认可。

2、低潮气量通气、平台压力限制、驱动压目标和中度至重度ARDS俯卧位机械通气被证明可以大限度地减少机械通气带来的危害。

3、自主呼吸、佳和个性化呼气末正压（PEEP）滴定和氧气治疗阈值的风险收益是ARDS研究的领域，这些研究仍在继续发展，可能对不同表型的ARDS患者有个性化的靶点。

简介

50多年来，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的支持治疗管理一直是重症监护医学治疗的基石。随着时间的推移，我们对受损肺部的理解，它与有创机械通气的相互作用以及在大程度上减少伤害的同时支持肺部的佳方法已经发生了变化。近年来揭示了ARDS的异质性，强调需要更准确地定义亚表型。鉴于此，正在进行各类研究以更好地改进和个性化机械通气支持（例如，佳选择呼气末正压（PEEP）和确定自主呼吸可能有害的阈值）。在这篇综述中，我们重点介绍了目前ARDS患者的循证通气管理实践，并探索了一些实验性的新型通气目标。

什么是急性呼吸窘迫综合征？

ARDS是一种临床综合征，由急性低氧血症、肺顺应性降低和双肺浸润组成，描述于1967年。柏林定义将ARDS归类为急性（7天内）发生的呼吸衰竭，其特征是出现双侧胸部X线片模糊，但不能完全用心功能衰竭来解释。根据PaO2/FiO2定义的低氧血症程度，综合征的严重程度分为轻度、中度或重度。重要的是，这必须在患者接受至少5cm H2O的正压的条件下评估。

如果基于对同一文献的解释有不同的建议，则将Fan及其同事，Griffiths及其同事，Papazian及其同事的指南（GLs）结果归类为GLs之间的差异。如果根据的研究存在差异，则使用现代的GL并将其分类。ARDS的严重程度与死亡率密切相关。在LUNGSAFE观察性研究中描述了ARDS死亡率的当代估计值，研究人员发现轻度ARDS死亡率约为25%，重度亚组死亡率高达45%。部分受新型冠状病毒肺炎大流行的驱动，人们有兴趣扩大ARDS的定义，承认在资源有限的环境中动脉血气测量的局限性，并考虑高流量经鼻给氧和无创通气作为等效机械通气以满足诊断标准。

呼吸机相关肺损伤

ARDS机械通气实践的重点是尽量减少呼吸机引起的肺损伤（VILI）。VILI是继发于大潮气量通气（voluterauma），过度通气压力（气压伤）和潮气量通气期间肺泡周期性打开和关闭（肺不张）的肺部创伤的结果。，这些对肺结构的变形和病理应激导致炎症介质释放到体循环（生物伤）中。这些全身炎症介质的移位与导致与VILI和ARDS相关的多系统器官衰竭和死亡的因果途径有关。

急性呼吸窘迫综合征的通气管理

肺保护性通气肺保护性机械通气的主要来源于2000年的开创性ARDSnet试验。这项随机试验比较了6 mL/kg预测体重（PBW）和12 mL/kg的通气患者。与大潮气量（VT）组相比，以6 mL/kg PBW通气的患者生存率改善，表现出重要的次要目标，包括缩短机械通气时间，减轻全身炎症，降低肺外器官衰竭的发生率和数量。根据这项试验，目前的建议，建议将VT限制在4-6 mL/kg的PBW，同时将平台压力（Pplat）限制在30 cmH2O以下。潮气量：超过6ml/kg虽然6ml/kg的VT与12ml/kg的VT相比在预防呼吸机相关肺损伤方面已被证明是有效的，但是在ARDS中理想的VT策略是什么却尚不清楚。事实上，即使VT被标准化为患者的PBW，也有实验证据表明这也不能保证肺保护。因此，可以想象，通气量低于6 mL/kg的患者可能会产生更大的肺保护作用。两项针对严重ARDS的体外生命支持患者的人体研究表明，VT低于6 mL/kg，全身炎症介质释放减少。然而，这是否能转化为临床益处仍不清楚。一项使用体外二氧化碳清除技术促进低潮气量通气的试验中发现3ml/kg的潮气量与常规通气相比没有生存优势，并且与该策略相关的不良事件增加。根据数据安全监测委员会的建议，由于无效和缺乏可行性，试验提前停止。需要更多的研究来评估将潮气量降低到6 mL/kg以下的人群，方法和潜在效用。生理衍生的通气目标：驱动压压力和容量限制通气策略忽略了ARDS患者的个体呼吸病理生理学和异质性。为了解释呼吸力学的这种可变性，研究人员用驱动压（ΔP作为ARDS患者评估死亡率的预测变量。与设定的潮气量相比，ΔP是根据个体患者的肺顺应性标准化的潮气量。ΔP测量为Pplat与总PEEP之间的差异。为确保此值的测量准确，有一些注意事项应该提到：患者应完全由呼吸机提供呼吸（接受神经肌肉阻滞剂实现肌松或采取深度镇静）和呼吸末阻断操作应进行，以确保没有额外的自动PEEP。ΔP = Pplat - PEEPtotalAmato及其同事对来自几项随机对照试验（RCT）的3000多名ARDS患者进行了个体患者荟萃分析，以评估ΔP与ARDS生存率之间的关系。重要的是，这些研究人员发现随着ΔP的增加，即使是那些接受常规保护性Pplat的患者，也与死亡率增加有关。此外，ΔP被发现是与ARDS患者预后相关的强预测因子，这可能是由该变量的生理和个体化性质所解释的。在这项分析中，随着ΔP大于约14 cmH2O，死亡率增加。发布了一项试点RCT，它确定了以ΔP为目标的通气方法是安全可行的，并为未来的大规模RCT奠定了基础。

呼气末正压滴定和肺复张

呼气末正压的生理影响自描述以来，PEEP一直是ARDS呼吸机管理的基石。然而，定义PEEP的佳水平一直具有挑战性。这可能是由于没有一种PEEP策略可以推广到所有ARDS患者。PEEP主要用于改善氧合，防止导致VILI的肺不张（潮气量通气期间可能发生的肺泡周期性打开和关闭）。PEEP的进一步机制益处包括复张塌陷的肺泡，从而改善整体气体交换，减少肺内分流，减少肺部应力和应变。通过复张额外的肺泡单位参与气体交换，这可以改善通气的均匀性，并通过减轻倍增的气道压力对肺部的影响来降低VILI。PEEP可能对循环功能产生重大影响，并在机械通气患者复杂的心肺相互作用中起关键作用。PEEP可以影响左右心功能，并且取决于容量状态和心室功能，可以对心血管和呼吸功能产生有益或有害的影响。对于受损的左心室，尽管PEEP通常会增加右心室后负荷，但PEEP可以通过减少后负荷来改善心脏功能。相反，提高PEEP水平会通过减少静脉回流和前负荷可以显着降低心输出量。肺复张手法基于肺不张是VILI的主要原因的生理基础，已经提倡“开放肺”方法来管理ARDS患者。大程度地开放肺单位的一种方法是进行“复张”操作。通过持续增加气道压力，肺泡单位被打开，然后维持一定量的PEEP以保持肺部“开放”。两种常见的实施复张策略的方法包括持续充气和积极的“阶梯”增加气道压力。通常，持续充气动作可以采用固定时间内实施PEEP（30 cmH2O持续30秒）。阶梯递增动作包括逐渐增加气道压力，同时保持恒定的驱动压力，直至气道峰值压力约为40至60 cmH2O。

尽管复张动作可能有助于打开肺单位以改善氧合，但也可能导致肺过度膨胀或心输出量受损。获得的总体益处（改善氧合与过度膨胀以及心输出量减少）取决于肺的整体可复张性。有时很难在床边预测哪些患者会有良好的反应。临床循证指导肺复张手法和PEEP滴定尽管自评估高PEEP策略和低PEEP策略的随机对照试验发表以来至少已有十年了，但在当代ARDS管理中，PEEP的指导仍然没有明确的证据。ALVEOLI试验招募了549名ARDS患者接受高PEEP（平均PEEP 13.2 +/- 3.5 cm H2O）或低PEEP（平均PEEP 8.3 +/- 3.2 cm H2O）。肺开放通气研究（LOVS）试验招募了983名患者，随机分为高（平均第1天PEEP 15.6 +/- 3.9 cm H2O）或低（平均第1天PEEP 10.1 +/- 3.0 cm H2O）PEEP策略。EXPRESS试验将767名患者随机分为中度PEEP策略（5-9 cmH2O）或滴定PEEP，以达到28至30 cmH2O的Pplat（平均PEEP 15.8 +/- 2.9 cmH2O）。所有研究均发现较高和较低PEEP策略之间的死亡率没有差异。然而，在一项JAMA2010年发表的荟萃分析中，高PEEP与中重度ARDS患者亚组的死亡率相关。2017年发表了一项高强度肺复张手法的随机对照试验，即ART试验。该试验将1010名中度或重度ARDS患者随机分为低PEEP对照组或肺复张操作实验组，然后进行递减PEEP试验，结合顺应性测量以确定佳PEEP。与原始假设相反，实验组28天死亡率的主要结果（55%）高于对照组（49%）。从理论上讲，实验组的死亡率较高可以通过至少两个生理过程来解释。首先，试验设计中的复张策略可能既过度又超时。峰值压力超过60 cmH2O，总复张动作时间长达25分钟，可能导致气压伤和VILI，导致死亡率增加。该试验的第二个问题是实验组患者-呼吸机不同步的比例很高。这些不同步有可能导致呼吸叠加和双重触发，这可以地使潮气量和/或峰值压力加倍，并导致进一步的肺损伤。对高PEEP与低PEEP策略的重新评估将中度至重度ARDS患者分为高炎症与非高炎症亚型。PEEP策略的影响因死亡率，无呼吸机天数和无器官衰竭天数的表型而异。尽管PEEP在ARDS中的当代应用仍存在一些问题，但有几种新兴的基于生理学的方法已经被提出，以使临床医生能够将个体化PEEP应用于患者。

未来：个性化呼气末正压选择

食道压当代呼吸机管理和机械通气指南将气道Pplat作为肺泡扩张压力的替代指标。然而，气道压力反映了肺和胸壁膨胀压力的总和。使用食管压力（Pes）压力计可以估计胸膜压力，因此可以细分肺和胸壁扩张压力。在机械通气期间测量Pes一直是实验室研究中常用的技术，但临床上很少使用。Pes估计胸膜压力的变化，因此可以估计跨肺压，Pes示踪可用于单独了解和滴定ARDS患者的机械通气支持。Ptp = Paw - Pes估计胸膜压力和计算跨肺压的常见方法是通过Pes的值直接估计胸膜压力。Pes方法采用值是依赖于Pes是直接反应胸膜压力的假设。一项猪和人体尸体研究发现测量的Pes准确反映了肺重力依赖区域（在ARDS时发生典型的塌陷和不张）的局部胸膜压力。因此，将PEEP滴定至Pes在生理上是合理的，这种方法的两项随机对照试验显示了生理上的益处，但在ARDS患者中没有显示出生存优势。另一种可选择的方法是使用气道Pplat和胸壁与呼吸系统的弹性比。胸壁与呼吸系统弹性的比率决定了为胸壁充气而消耗的气道驱动压的比例，这被认为对肺部无害。一项实验研究发现，根据弹性比计算的跨肺压合理地反映了在VILI发生时脆弱的非重力依赖性“婴儿”肺中跨肺压。也许在前瞻性试验中应用这两种方法可能会改善ARDS患者的预后。Pes测量在ARDS恢复阶段也有作用，可以监测自主呼吸和评估人-机不同步。复张与膨胀比率在非新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中描述了一种新的单次呼吸策略，称为肺复张率（R/I）来评估肺复张。研究人员通过单次呼吸降低PEEP，测量了给定PEEP变化范围内的肺容量。从数学上讲，R/I比率表示随着PEEP的变化，复张肺的体积与婴儿肺的体积的比例。换句话说，R/I比率可以帮助临床医生将可能受益于较高PEEP（塌陷肺泡的复张）的患者与已经开放的过度扩张的肺单位（可能损伤婴儿肺）的患者区分开来。一项针对24名新冠肺炎相关ARDS患者的小型前瞻性研究支持了这一发现。一项比较传统PEEP滴定与PEEP的多中心前瞻性随机对照试验——基于新冠肺炎和非新冠肺炎ARDS患者R/I比率的FiO2表与PEEP表目前正在招募患者（NCT03963622）。高频振荡通气高频振荡通气是先前对中重度ARDS患者进行评估的一种策略。据推测，一种专注于以小潮气量进行佳肺部复张的方法可能是机械通气中“保护肺部”的方法。在两项针对中重度ARDS患者的大型随机试验中，与标准监护（常规通气目标或开肺通气策略）相比，高频振荡没有改善死亡率。然而，在一项个体患者荟萃分析中，在PaO2/FiO2阈值低于64mm Hg时，有一个信号表明使用高频振荡有益。肺开放，Yes or No旨在通过复张操作，振荡通气或更高PEEP策略完全复张或“打开”肺部的策略一直缺乏转化为对患者预后有临床意义的改善。然而，许多这些研究采用了独立于患者个体ARDS生理学的方法来打开肺部。所有ARDS患者的大膨胀可能不是所有患者的正确方法。新出现的证据表明，与充气肺单位相比，塌陷的肺可能并不总是有害的，并且在某些情况下可能与较少的炎症相关。未来评估开放/复张肺部的佳机制的研究需要集中于确定哪些患者会从开放肺部策略中受益，以及在床边执行这一策略的实用方法。氧滴定近年来，ARDS设置中的佳氧阈值已成为一个备受关注的话题。自由氧靶点（高氧/高氧血症）、保守的氧靶点和允许性低氧血症都得到了评估，产生了相互矛盾的结果。不一致的发现可能与评估不同疾病强度和器官损伤的人群异质性有关。高氧和高氧血症与局部和全身毒性有关。过量的氧气会导致活性氧的产生，从而导致细胞凋亡，血管收缩，炎症和多系统衰竭。尚未确定可能引起伤害的特定氧气阈值和持续时间。在480名重症患者（66%–68%机械通气）的OXYGEN-ICU试验中，与自由吸氧策略（97%–99%；PaO2高达150 mm Hg）相比，较低的氧气目标（94%–98%，PaO2 70–100mmHg）与较低的死亡率相关，这项研究并不局限于ARDS患者，它被提前停止，引起了人们对潜在高估治疗效果的担忧。在ICU-ROX试验中，965名机械通气患者被随机分为保守吸氧策略（91%–96%）和自由吸氧策略（91%–99%）。除因心跳骤停导致的缺氧性脑损伤患者外（总体表现较差），在相反的策略和自由的策略中，死亡率或无呼吸机的天数没有差异。与更自由的方法相比，缺氧性脑损伤组更大危害背后的假设可能与保守的氧气减少继发性脑损伤有关。该研究的局限性包括对机械通气人群治疗效果异质性的担忧（即缺氧性脑病队列中自由氧的潜在危害与脓毒症队列中的潜在益处）。同样重要的是要注意，ICU-ROX试验的“自由臂”不是“高氧”。此外，这些试验并不关注ARDS患者。HOT-ICU试验将2928例缺氧性呼吸衰竭危重患者（57%–59%有创通气，13%ARDS）随机分为低氧目标（PaO2 60 mm Hg）和低氧目标（PaO2 90 mm Hg）。90天死亡率和任何次要结局均未发现差异。这与LOCO2试验相反，在LOCO2试验中，201例ARDS患者被随机分配到保守的氧气目标（PaO2在55至70 mm Hg之间），而自由目标（90-105 mm Hg）则没有差异。28天死亡率没有差异；然而，由于保守组肠系膜缺血发生率增加（5比0），试验提前停止（201/850原始样本量）。他们从理论上认为，脉搏血氧仪可能不够精确，无法避免高危人群发生无法识别的低氧事件。治疗组俯卧位的发生率也较低，这已被证明可以改善ARDS的死亡率。该试验也提前终止，这可能导致对治疗效果的不准确估计。正在进行的MEGA-ROX试验（NCT01642498）是一项平台试验，旨在进一步评估安全氧阈值问题，并解决不同危重患者群体的治疗效果。随着证据的不断发展，鉴于迄今为止的全部证据，应避免高氧和高氧血症，90%至91%的血氧饱和度下限可能是可以接受的，并且已经证明针对70至100 mmHg之间的PaO2在ARDS患者中是安全的。

优化机械通气的辅助疗法

俯卧位通气俯卧位是对中重度ARDS患者死亡率有益的少数干预措施之一（图2）。俯卧位可以通过多种机制改善氧合和通气（CO2清除率）。氧合主要通过改善通气和灌注匹配的均匀性，肺泡复张以及胸壁物理力学的改变来改善。由于上述机制，俯卧位也可以改善肺泡通气，这表现为PaCO2的减少。虽然一些小型试验和生理观察支持俯卧位的概念，但今天的开创性试验是PROSEVA。PROSEVA试验将474例中重度ARDS（P/F<150 mm Hg）患者随机分为俯卧位（每次至少16小时），或仰卧位持续通气。俯卧位组28天和90天死亡率均显着降低（俯卧位组28天死亡率为16.0%，仰卧位组为32.8%[P＜0.001]，俯卧位组90天死亡率为23.6%，仰卧位组为41.0%[P＜0.001]）。尽管有这些结果，俯卧位的临床实施仍然很差，正如LUNGSAFE研究所证明的那样，只有16%的患者接受俯卧位。尽管担心并发症（压疮，中心静脉导管或气管插管滑脱），但