发现ENO1促进肝癌变的潜在机理

烯醇化酶1 (ENO1)是一种糖酵解酶，在包括癌症发展在内的各种病理活动中发挥重要作用。然而，ENO1促进肿瘤发生的机制尚未得到很好的解释。

该研究发现ENO1作为一种RNA结合蛋白，与YAP1信使RNA中富含胞嘧啶-尿嘧啶-鸟嘌呤的元件结合，促进其翻译。ENO1和YAP1通过逆调控PLCB1和HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)正调控替代性花生四烯酸(AA)代谢。

YAP1/PLCB1/HPGD轴介导的AA代谢激活和随后前列腺素E2 (PGE2)的积累是ENO1介导的癌症进展的原因，阿司匹林可以延缓这一进程。在临床肝细胞癌样本中，ENO1/YAP1/PLCB1的异常激活和HPGD表达的降低表明ENO1调节的AA代谢与癌症发展之间存在潜在的相关性。这些发现强调了ENO1在调节AA代谢和肿瘤发生中的新功能，提示阿司匹林对ENO1或YAP1异常表达的肝癌患者具有治疗潜力。

一个的癌细胞特征是代谢重编程。Warburg效应是与癌症进展相关的突出的代谢变化。然而，Warburg效应远远超出了人们的理解，并且已经进化到影响癌症生物学的许多方面，而不是代谢。近年来，许多研究报道糖酵解酶如PKM2、GAPDH和ALDOA在肿瘤进展过程中发挥更复杂的作用。这些酶都有一个共同的特征，即在不同的细胞类型中表现出非常高的蛋白质拷贝数。ENO1是另一种在各种癌细胞中拷贝数很高的糖酵解酶；然而，其在肿瘤进展过程中与糖酵解无关的功能仍有待探索。烯醇化酶催化糖酵解的第九步，将2-磷酸甘油酸(2-PG)脱水为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。ENO1被称为α-烯醇化酶，是由两个亚基组成的同源二聚体或异二聚体，在从细菌到哺乳动物的大多数组织中普遍表达，除了其酶功能外，还发挥多功能作用。ENO1在许多真核细胞表面表达时是一种强的纤溶酶原结合受体;核定位MBP-1 (Myc结合蛋白)是ENO1信使RNA转录物的另一种剪接形式，是一种DNA结合蛋白；ENO1在桥本脑病中也被鉴定为氧化应激蛋白、热休克蛋白、细胞骨架和染色质结构的结合伙伴以及自身抗原。在大肠杆菌和酿酒酵母中，烯醇化酶被发现分别通过结合细胞质转移RNA到线粒体表面来降解mRNA或作为RNA伴侣。在大鼠L6成肌细胞中，α-烯醇化酶被定义为一种新的胞嘧啶-尿嘧啶-鸟嘌呤(CUG)n三联体重复结合蛋白，其与人类ENO1的相似性高达94%。研究发现ENO1作为一种RNA结合蛋白(RBP)，可以募集CNOT6来加速铁调节蛋白1 (IRP1)的mRNA降解。然而，在肿瘤发生过程中，ENO1作为RNA结合蛋白的致癌功能和潜在机制仍未得到很好的了解。

花生四烯酸(AA)通过细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)(经典途径)从细胞膜内的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺释放，或通过磷脂酶CB1 (PLC)途径(替代途径)从磷脂酰肌醇释放。游离AA通过COX、LOX和CYP450途径代谢为生物活性类二十烷酸。COX(环氧化酶，由前列腺素内过氧化物合成酶/PTGS编码)途径与炎症性疾病和癌变有关，其中AA通过COX和随后的合成酶转化为前列腺素H2 (PGH2)和PGE2。HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)快速分解细胞PGE2为稳定的无活性PGE代谢物(PGEM)。阿司匹林已被证明可以通过靶向COX通路降低不同类型癌症的风险。然而，目前尚不清楚AA通路如何与肝癌进展相关，也不清楚阿司匹林在肝癌治疗中是否具有特异性。该研究发现ENO1通过结合YAP1的mRNA激活YAP1的翻译。研究发现YAP1结合PLCB1和HPGD的启动子，导致PLCB1升高，但HPGD蛋白表达降低，从而改变AA代谢。作者证明ENO1通过YAP1/PLCB1/HPGD轴介导的AA代谢促进肿瘤生长，而阿司匹林治疗可延缓这一代谢。总的来说，该研究揭示了ENO1在肿瘤发生中的糖酵解独立作用，并在ENO1、YAP1和AA代谢之间建立了以前未被发现的联系。