工程益生菌，通过肠道治疗神经系统疾病

众所周知，肠道是人体重要的消化器官，也是人体一个不受大脑控制仍能正常“工作”的器官。之前的研究发现，只要有呼吸和循环系统维持，即便是在“脑死亡”的情况下肠道依然可以正常运作，进行正常的营养吸收和排泄。

由于有这种脱离大脑控制的“独立性”，肠道也通常被称为是人体的“第二大脑”，大量研究也已经证实，肠道主要参与“脑-肠轴”和“微生物-脑-肠轴”的调节。其中，“脑-肠轴”为中枢神经和肠道神经之间的双向信号通路，是一种将脑和肠道之间的神经、激素和免疫信号整合在一起的通信系统；而“微生物-脑-肠轴”是指脑、肠和肠道微生态，通过神经、内分泌、免疫系统控制脑功能和肠道功能。

肠道和大脑密切相关，意味着能够基于肠道绕过血脑屏障来治疗神经系统相关疾病。近日，哈佛医学院附属布列根和妇女医院的研究人员开发出一种工程益生菌，可以抑制免疫系统攻击中枢神经系统细胞时大脑中的自身免疫。

“在这项新研究中，我们开发的这种工程益生菌有望改变传统治疗慢性病的方式。”该论文通讯作者、布列根和妇女医院神经疾病中心 Francisco Quintana 博士表示。

开发工程益生菌有望治疗多发性硬化症

对于一些疾病而言，尽管较为常见但可选的治疗方法却非常有限。以多发性硬化症（MS）为例，作为一种影响大脑的自身免疫疾病，由于血脑屏障（一种将大脑与体内循环系统隔离开的保护机制）的存在导致许多药物无法有效地作用于大脑，使得这种疾病的治疗和变得非常困难。多发性硬化症是一种常见的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，进展较为缓慢，多发病于青年、中年，女性较男性多见，可导致不同程度的神经功能损伤，如肌肉痉挛/无力、吞咽困难、共济失调，以及认知和心理障碍等。

“当人服用药物时，血液中的药物浓度会在服下后不久达到峰值，随后药物浓度水平逐渐下降。然而，如果我们能利用活体微生物在体内‘源源不断’地制造药物，那么就可以长久地维持药物浓度水平。”Francisco Quintana 说道。

“利用活体微生物并根据需要来生产治疗疾病的特定活性化合物，当我们考虑需要持续治疗的终生疾病时，这一点就显得尤为重要。”他指出。

之前的研究表明，树突状细胞（DC）有助于控制免疫系统的其余部分，但它们在自身免疫疾病中的作用目前仍然尚不明确。为了探索能够有效治疗自身免疫疾病的新方法，Francisco Quintana 和团队围绕树突状细胞开展了深入研究。

通过对小鼠中枢神经系统中的树突状细胞进行大量分析，他们确定了树突状细胞用来防止其他免疫细胞攻击身体的生化途径。“树突状细胞中有一个信号通路能够限制过度的免疫激活，我们发现这种机制就像是免疫系统的‘刹车’，正常人的这种‘制动系统’都是处于激活状态，但自身免疫疾病患者的‘制动系统’出现问题，这意味着患者无法保护自己免受自身免疫系统的攻击”，Francisco Quintana 解释说。

通过乳酸激活 HIF-1α 可抑制树突细胞的促炎活性

机制层面，他们通过进一步研究发现，这种“生化制动器”可以被乳酸激活。具体而言，一种名为“NDUFA4L2”的蛋白质限制了线粒体活性氧分子的产生，触发致病性自身免疫 T 细胞的激活。体内许多细胞都会产生乳酸，其会通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）促进 NDUFA4L2 蛋白质的表达。

基于此，Francisco Quintana 和团队通过对益生菌进行基因工程改造使其产生乳酸，并成功开发出一种能产生乳酸的工程益生菌，可以激活树突状细胞中的天然抗自身免疫通路。

“事实上，益生菌并不是什么新鲜事物，在日常生活中我们经常可以看到益生菌作为食品补充剂出售并被宣传能够促进身体健康。”Francisco Quintana 说道，“通过利用合成生物学技术让益生菌产生了某些与疾病相关的化合物，我们可以大限度从益生菌中获益。”他补充说。

随后，Francisco Quintana 和团队在患有与多发性硬化症非常相似疾病的小鼠身上测试了这种益生菌并发现，尽管益生菌生活在小鼠肠道中，但它们可以减少疾病对大脑的影响，更为关键的是，他们并没有在小鼠血液中检测到益生菌，这表明观察到的治疗效果是肠道细胞和脑细胞之间生化信号传导的结果。

用工程益生菌激活 HIF-1α-NDUFA4L2 可改善小鼠模型的炎症

虽然这些结果尚未在人类身上得到证实，但研究人员认为，他们开发的这种工程益生菌可能会为患有多发性硬化症等自身免疫疾病的患者带来帮助。

“近几十年来，我们已经发现肠道微生物能够对中枢神经系统产生重要影响。而在这项研究中，我们重点关注多发性硬化症的原因之一是为了探索我们是否可以利用这种机制来治疗自身免疫性脑部疾病，而结果表明也证实了我们的设想，它确实可以。”Francisco Quintana 说道。

围绕微生物开发更多创新疗法

这项新的研究中，Francisco Quintana 和团队基于工程益生菌开发出一种更精确的疗法来靶向大脑炎症，并通过临床前动物模型证明了其治疗效果，这种工程益生菌有望成为治疗多发性硬化症患者大脑自身免疫的一种潜在新疗法。他们还表示，相较于传统的治疗方式，这种疗法的副作用更少。

事实上，近年来也涌现出一些研究团队以及公司开展基于益生菌等肠道微生物进行疾病治疗的探索。

研究表明，肠道微生物组是生活在人类消化系统中数百种细菌的集合，影响着神经发育、对癌症免疫疗法的反应以及健康等其他方面，但这些群落非常复杂，没有系统的方法来研究其成分，因此，与某些疾病相关的确切细胞和分子也不够明确。

去年，来自斯坦福大学的一个研究团队在 Cell 上发表论文称其已经建立了截至当时复杂、定义明确的合成微生物组，该合成微生物组是一个由 100 多种细菌组成的群落，并成功移植到小鼠体内。

据了解，该研究团队建立的这种微生物组中的每个细胞都占据一个特定的功能生态位，可进行分解和构建分子的反应。健康的天然微生物组会对机体产生保护作用，他们可以更进一步通过反复消除或修改某些菌株来确定哪些菌株具有特异性保护作用，而且他们还发现了几种关键细菌并计划进行进一步研究以缩小到关键的物种。研究人员表示，这项研究将使类似的“还原论”研究成为可能，从而揭示涉及其他领域的微生物制剂，如免疫治疗反应等。

提到益生菌，人们往往首先想到肠道健康。肠道通过消化吸收、免疫防御、甚至喜怒哀乐等多种方式影响着人体的健康。诚然，肠道其实是人体大的微生态系统，栖息着数量高达 10E14 、重约 2 公斤的微生物，并且这些肠道微生物编码基因的总数超过 330 万，约为人类编码基因总数的 100 倍，因此也被认为是“人体第二基因组”。

世界卫生组织曾指出，“益生菌是活的微生物，当其足量存在时，会给宿主带来健康益处”。这种“好细菌”的身份是某一物种的某种菌株所特有的，而非整个物种，就目前而言，消费领域更不乏针对免疫力和消化健康的微生物（尤其是益生菌）制品，如酸奶、益生菌粉等。

不久前，一家名 Verb Biotics 的初创公司计划进一步拓展这类产品的成分和功能，以期为压力和情绪、代谢健康、饱腹感、运动恢复，以及女性健康等带来益处。

据悉，Verb Biotics 目前已经搭建起非转基因平台，同时也在开发合成生物学方法，通过与 Ginkgo 开展合作，该公司已筛选了数百万种微生物菌株，然而，鉴于个体都有独特的微生物组，通过微生物起作用的食品也极有可能是“汝之蜜糖，彼之砒霜”，因此，Verb Biotics 正在设计微生物代谢物的“鸡尾酒配方”希望能够在更广泛的人群中获得更好的临床效果。