兔单抗多样性基础：兔B细胞发育模型

不同物种形成和多样化初级或免疫前抗体库的策略不同。在小鼠和人类中，初级抗体库的多样性主要通过VDJ基因片段的组合连接产生，不精确连接和未模板化的核苷酸添加，在基因重排过程中出现了额外的多样性；重排的VDJ基因也可以通过体细胞超突变和/或体细胞基因转化而多样化，上游V基因将其序列的一部分“贡献”给重排的VDJ基因。这些策略在不同程度上提升初级抗体库多样性。

相比于小鼠和人类的B细胞发育，兔B细胞发育模型特别的特征是肠道相关淋巴组织（GALT）在初级抗体库中发挥了突出作用。GALT在B细胞发育中的重要性首先发现于鸡。如果在个体发育早期去除鸡的法式囊，会导致严重的丙种球蛋白血症。兔阑尾在组织学上与鸡原发性B细胞发育部位法氏囊相似，从出生后不久兔身上切除肠相关淋巴组织（GALT），这些兔免疫功能低下且淋巴功能低下。GALT对兔子的免疫系统的重要性的另一证据来自于无菌兔的研究，这些兔子中的GALT是极不发达的，而且它们免疫功能高度受损。

兔B细胞的几个有趣的特征:

（1）它们中的大多数在VDJ重排中使用相同的VH基因（VH1）；

（2）VDJ基因通过体细胞基因转换，并可能通过体细胞突变多样化；

（3）基本上所有的VDJ基因多样化都是在兔子几周大时发生的；

（4）至少一些体细胞多样化发生在阑尾中；

（5）在成年兔中很少发育出新的B细胞。

依据这些特征，确立了兔B细胞发育及抗体库产生的模型：大多数兔B细胞在个体发育早期发育并迁移到GALT，在GALT中微生物抗原刺激增殖和体细胞多样化。新生儿的基因库受到VH1在大多数B细胞中优先重排这一事实的限制。在GALT中，当微生物抗原刺激B细胞增殖并使其VDJ基因在体内多样化后，初级抗体库更为多样化。我们预测这些微生物与B细胞的相互作用本质上是多克隆激活剂，如有丝分裂原和超抗原。随着GALT中VDJ基因的体细胞多样化，B细胞可以进入外周，并作为正常免疫应答的一部分被特定抗原进一步刺激。这些B细胞是长寿的和/或自我更新的，并负责终身免疫。