去泛素化酶JOSD2保护心肌肥厚及心力衰竭新机制

心肌肥厚是伴随心力衰竭发生发展的重要病理生理过程。尽管目前的规范化药物治疗及器械辅助治疗改善了心力衰竭患者的临床症状，但其远期的心力衰竭再住院率和心血管死亡发生率仍处于较高水平。心肌细胞是终末分化细胞，再生能力差，因而维持心肌细胞内关键蛋白的稳定性对保护心肌细胞功能至关重要。从细胞内调控心肌细胞生理病理功能的关键蛋白入手，有望挖掘治疗心肌肥厚的新机制和新靶点具有重要的理论和转化意义。

去泛素化酶（DUBs）可水解底物上的泛素分子来调控蛋白稳态。MJDs是DUBs中小的亚家族，具有高度保守和真核广泛分布的特征。揭示了MJDs去泛素化酶家族成员JOSD2调控心肌肥厚的作用、底物蛋白及分子机制。

课题组首先鉴定出MJDs家族成员JOSD2成员是调控心肌肥厚的潜在候选蛋白；随后在体内水平，利用两种小鼠模型（TAC及Ang II）及蛋白功能缺失和获得技术（基因敲除及AAV9心肌特异性过表达），明确了JOSD2对小鼠心肌肥厚及心力衰竭的保护作用。利用多组学联合分析（泛素修饰组学、蛋白组学及蛋白互作组学），我们鉴定出SERCA2a（一种调节心肌细胞肌浆网钙离子再吸收的ATP泵）是心肌细胞JOSD2的关键底物并参与介导心肌肥厚。在机制上，JOSD2介导SERCA2a去泛素化，随后增强SERCA2a的蛋白稳定性。随后，通过调控SERCA2a，JOSD2参与介导心肌细胞的Ca2+handling过程。我们的研究结果强调了JOSD2作为肥厚性心肌病保护性治疗靶点的前景，并为SERCA2a靶向治疗提供了新的策略。