肠道菌群与肿瘤免疫治疗

人体胃肠道内拥有数以万亿计的微生物，组成了肠道菌群。一方面，通过与宿主细胞相互作用，肠道菌群在宿主生理和功能中发挥关键作用。另一方面，改变或失调的微生物群有助于癌症的发生和进展。过去十年以来，免疫治疗已成为一种有希望的新抗癌手段。同时，越来越多的研究揭示了肠道菌群与免疫治疗效果的密切关联。

这篇综述阐明肠道菌群和免疫系统在癌症（结直肠癌、肝细胞癌和黑色素瘤）发展过程中的相互作用，并探索利用肠道菌群提高免疫治疗效果的方法。

肠道菌群与免疫系统在癌症发展中的相互作用

已有研究发现多种促进结直肠癌（colorectal cancer, CRC）发生的细菌。具核酸杆菌募集肿瘤浸润性骨髓细胞，抑制T细胞和NK细胞，促进肿瘤进展。厌氧消化链球菌是一种在CRC患者中高度富集的致病菌，在CRC小鼠模型中促进肿瘤进展。通过单细胞测序，发现P. anaerobius能够抑制宿主的抗肿瘤免疫，增加骨髓来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞和嗜中性粒细胞。微小单胞菌是另一种在 CRC 患者中富集的致病菌，微小单胞菌可诱导CD4+ T细胞分化为Th17表型并增加Th17细胞分泌的细胞因子，从而促进炎症。

肠道菌群在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生中也发挥关键作用。Ma等人的研究表明，共生肠道细菌尤其是Clostridium 分泌胆汁酸可增加肝脏CXCR6+自然杀伤 T 细胞，从而增强宿主抗肿瘤免疫并抑制肝脏肿瘤进展[1]。此外，Behary等人的研究显示，来自非酒精性脂肪性肝病相关HCC（NAFLD-HCC） 患者的肠道菌群可以诱导 T 细胞免疫抑制表型，即CD8+ T 细胞减少和调节性T细胞增加[2]。而嗜黏蛋白阿克曼菌的缺乏可能导致MDSCs浸润，从而促进肝脏炎症、纤维化和HCC。

与胃肠道类似，人体皮肤表面覆盖着大量微生物，这也为宿主-微生物相互作用提供了独特的环境。皮肤微生物群可以与先天免疫系统相互作用以产生抗菌分子，作为抵御外来病原体的主要防御手段。同时，皮肤微生物群的改变会影响免疫系统，与黑色素瘤免疫治疗的反应有关。

肠道菌群与免疫治疗的效果

研究表明，肠道菌群与免疫检查点抑制剂（ICIs ）在胃肠道癌症中的疗效密切相关。例如，一项观察性研究发现，微生物群组成在免疫治疗的反应者和无反应者之间存在差异。特别是，产生短链脂肪酸的细菌，包括真杆菌、乳杆菌和链球菌，与ICIs反应呈正相关。此外，使用CRC小鼠模型，Mager等人发现假长双歧杆菌可以通过产生代谢物肌苷来调节ICIs的治疗效果[3]。同样在黑色素瘤中，在Sivan等人的研究中，来自两个不同供应商的小鼠具有不同的微生物群组成，显示出不同的皮下肿瘤生长速度[4]。通过分析其微生物，发现双歧杆菌可以提高免疫系统的抗肿瘤能力。与此同时，有关黑色素瘤患者的临床研究表明，接受抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间的微生物群组成存在差异。在反应者中，肠道菌群多样性较高并且伴有Faecalibacterium的富集；而在无反应者中，肠道菌群多样性较低并且伴有Bacteroidales的富集。

总而言之，目前的研究结果表明调节肠道菌群具有重要的临床意义，有助于我们在将来发现、更有效的癌症治疗手段。