基于细胞外囊泡的纳米平台，用于治疗和药物

肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体（TRAIL）是一种促凋亡的肿瘤因子。将敏化剂dinaciclib（Dina）与TRAIL携带细胞（EVs-T）分泌的EV结合使用，以显着增强多种癌细胞的凋亡。体内成像显示，递送的EVs-T具有肿瘤和器官靶向性，可有效抑制体内耐药肿瘤的发展。γδ-T细胞是具有裂解活性的T细胞，不依赖于主要的组织相容性复合物，具有固有的抗病毒和抗肿瘤活性。使用γδ-T细胞来源的外泌体（γδ-T-Exos）与放疗联合治疗鼻咽癌。他们在体内成像中发现，在受辐照的小鼠中，肿瘤部位的γδ-T-Exos积累比未受辐照的小鼠更大。鼻咽癌细胞分泌C-C趋化因子配体5（CCL5），与CCR5相互作用，对T细胞发挥趋化作用。照射没有改变CCL5的分泌。人类T细胞可以被募集到鼻咽肿瘤中。通过这个纳米系统。进行功效评价通过比较对照治疗，照射和单次治疗对抑制肿瘤生长的影响。EGFR在GBM组织和细胞系中高表达。在EVs表面添加了抗EGFR单克隆抗体（mAb-EV），在穿过BBB后能够靶向大脑内的肿瘤。因此，递送了用于治疗GBM的疣卡林A（Ver-A）。然而，mAb-EV-Ver-A的药代动力学和药效学需要通过临床前研究进行全面评估。

综上所述，EV携带核酸，可以通过转染等手段增强核酸的表达，起到治疗剂的作用，从而发挥抗肿瘤作用。然而，单一疗法的抗肿瘤作用可能有些有限。因此，研究越来越多地采用联合疗法，例如化疗联合光疗和免疫疗法联合光疗。因此，EV是非常有前途的癌症治疗药物，并有可能转化为临床研究。

神经退行性疾病

神经退行性疾病是中枢神经系统的慢性疾病，通常由错误折叠/聚集的突变蛋白的细胞内积累引起。这些异常的蛋白质聚集体会损害线粒体功能并诱导氧化应激，导致神经元细胞死亡。反过来，神经元损伤导致慢性炎症和神经变性。然而，BBB限制了药物分子的积累和进入中枢神经系统。这阻止了有效浓度的药物分子到达脑组织，从而影响了疗效。因此，在治疗此类疾病时，药物输送具有挑战性。迫切需要开发能够穿越BBB的药物输送系统。

目前改善整个BBB的药物递送的努力集中在促进药物进入大脑和限制药物丢失。首先使用了一种策略，涉及将装有神经营养因子GDNF的EV鼻内注射到转基因Parkin Q311（X）A小鼠中。然后，他们在治疗后200年内评估了运动功能，观察到活动性改善，神经炎症减少，神经元存活率增加，但无任何全身毒性。

提出了“独立模块/级联功能”的概念，其中从L-精氨酸获得的具有运动/趋化能力的纳米颗粒充当可以与天然外泌体模块结合的人工模块。精氨酸中的胍基团可以在PD微环境中与iNOS和ROS反应生成一氧化氮（NO），为工程外泌体提供运动性并增加α-突触核蛋白（α-syn）聚集体的降解，从而促进神经元细胞生长并实现功能性疾病治疗级联。在MPTP诱导的PD小鼠模型中检查了该策略的效果。使用露天测试（检查的参数：步行轨迹，总步行距离和平均速度）和杆子测试（检查的参数：爬上杆子所需的时间）。GAP-43是神经元生长的指标，被发现在小鼠大脑的黑质（SN）区域显着上调。此外，还发现SN中的α-syn聚集体显着下调。基于这些结果，人工模块似乎驱动自然模块穿过BBB并靶向受损的神经元细胞和线粒体以有效治疗PD。

与活细胞产生的外泌体相比，凋亡细胞产生的凋亡囊泡更有用。如果操纵，可以控制细胞凋亡过程，并且囊泡可以比其他EV更有效地加载药物（如核酸）。首先筛选了脑转移细胞的一个子集，并使用黑色素瘤细胞开发了载药的小凋亡囊泡（Sabs）。这些囊泡携带抗TNF-α反义寡核苷酸。使用Sabs作为新型EVs载体进行体内药物递送是可行的，特别是对于高效的siRNA或microRNA递送，这对于一些体内生物学应用很有价值。提出，MSC来源的外泌体可以通过促进ICAM1相关血管生成来帮助治疗PD。α-合成聚集体的存在是PD的病理特征，因此，α-syn下调是PD治疗的潜在策略。虽然siRNA可以达到这些效果，但它的疗效很短。设计了一种可以延长siRNA功效的shRNA微环（shRNA-MCs），并使用RVG外泌体作为siRNA递送到大脑的载体，减少了α-syn的聚集和多巴胺能神经元的损失。因此，该系统在治疗神经退行性疾病方面显示出巨大的潜力。开发了外泌体转移到细胞（EXOtic）装置，能够在工程哺乳动物细胞中有效生产外泌体。植入式外泌体生成细胞可以在体内递送治疗性mRNA，并减少PD体外模型中的神经炎症和神经毒性。在与RAW264.7巨噬细胞孵育后使用Cur在超速离心后获得Exo-Cur。在外泌体表面添加淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）使它们能够穿过BBB。Cur的溶解度和生物利用度也得到了提高。靶向脑递送后，Cur可以通过激活AKT/GSK-3β来缓解阿尔茨海默病（AD）症状，从而抑制Tau蛋白磷酸化。开发了携带槲皮素的血浆外泌体用于治疗AD，提高了药物的生物利用度和大脑靶向性。这种纳米配方减少了AD小鼠模型中的认知功能障碍。

EV因其固有的穿越BBB的能力（由于表面蛋白的存在）和更好的生物相容性的优点而被广泛用于治疗神经退行性疾病。然而，实际可以到达脑损伤部位的EV数量仍然很少。因此，必须对EV进行修改以提高其瞄准能力。EV如何与BBB相互作用需要更详细地了解。然而，EV代表了未来治疗神经退行性疾病的重要平台。