纳米抗体（Nbs）在CAR-T细胞疗法中的应用

用于嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的T淋巴细胞也已配备有纳米抗体（Nbs）。表达源自抗体的重组受体的工程化T细胞的过继转移为现代癌症治疗提供了巨大的机会。scFV碎片是常用的抗原识别模块重组受体。然而，在I期临床试验中，应用基于scfv的治疗性T细胞常导致严重的免疫反应和CAR重定向T细胞在体内的持久性差。此外，由于实体瘤缺乏癌症特异性靶点，因此CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的成功率相对较低，但CAR-T细胞疗法已被证明对血液系统癌症有效。由于其固有的低免疫原性，纳米抗体（Nbs）是一种理想的替代重组CAR。Xie等人开发了基于纳米抗体的靶向肿瘤微环境的CAR - T细胞，从而抑制了免疫功能正常小鼠实体瘤的生长。研究表明，PD-L1特异性纳米抗体（Nbs）以及基质和细胞外基质特异性纳米抗体（Nbs）均可将工程T细胞特异性靶向到肿瘤微环境中，从而提高不同肿瘤模型的生存率。这些有前景的结果证明了基于B细胞的CAR-T细胞通过靶向肿瘤微环境治疗实体瘤的可行性和有效性。

此外，纳米抗体（Nbs）还证明了其克服癌细胞抗原逃逸的潜力，这是CAR - T细胞治疗失败的主要原因。为了克服这一局限性，Munter及其同事发表了一项研究，在这项研究中，表达双特异性基于纳米抗体（Nbs）的CAR- T细胞能够在体外杀死表达CD20、HER2或两者的肿瘤细胞。结果表明，由两种不同纳米抗体（Nbs）组成的双特异性CAR在工程T细胞的细胞膜上稳定高水平表达。此外，与原始纳米抗体（Nbs）相比，双特异性CAR保留了相似的抗原结合亲和力。然而，未发现这些双特异性CAR在癌症治疗方面有相加或协同作用。这一结果表明，进一步的优化对于实现双价和双特异性Nbs- Car T细胞疗法的充分利用至关重要。

CAR-T细胞中传统使用的抗原识别模块ScFv被分别靶向HER2和CD20的纳米抗体串联取代。CD3ζ， CD3ζ胞内信号域;CD28, CD28跨膜结构域;IgG1-Fc，人IgG1 CH2CH3 (Fc)间隔体。

纳米抗体偶联物已经展示了它们在癌症诊断和治疗中的潜力，其中一些成功的偶联物已经进入了临床前或临床试验。然而，要实现这些超常规粘结剂的充分利用，还有诸如半衰期、免疫成本、生物安全等问题有待解决。