术中输血管理、抗纤溶治疗、凝血监测对肝移植术后短期结局的影响

作者就术中输血和凝血管理策略，以改善LT后的即刻和短期预后进行了总结和讨论。 肝移植（LT）经常因终末期肝病（ESLD）、手术出血以及供肝从缺血和再灌注损伤中恢复的影响而并发凝血病。在过去几十年中，随着手术技术的改进以及更好的凝血管理和监测，肝移植期间对血液制品的需求已经下降。近来，临床医生提倡基于实时凝血监测和对同种异体血液制品、浓缩因子和药物疗法的透彻理解来选择适当的治疗方法。 对于肝移植相关的出血和凝血障碍，可以考虑三种主要管理策略。一是血液制品的适应症和选择，包括浓缩红细胞（PRBC）、新鲜冰冻血浆（FFP）、血小板（PLT）、冷沉淀（CRYO）、浓缩凝血酶原复合物（PCC）、浓缩纤维蛋白原（FC）和血液回收，尽管不同移植中心的临床实践差异很大。二是抗纤溶治疗，包括氨甲环酸（TXA）、ε-氨基己酸（EACA）和抑肽酶。三是随着粘弹性试验（VET）结合常规凝血试验（CCT）的临床应用，凝血的监测发生了变化。   目前评估上述管理策略的文献常常是相互矛盾的，并且缺乏一级证据（高质量的前瞻性随机试验、系统综述或荟萃分析）表明任何特定策略在肝移植术中血液制品管理和患者预后方面的优越性。此外，关于术中输血管理对肝移植后即刻和短期结局的影响的信息很少，对长期结局的信息基本不存在。因此，本项目的目标是对文献进行系统综述，以评估现有证据的总体质量，并就以下三个具体问题提供专家建议。

问题1:关于肝移植的即刻和短期结局，佳的血液替代治疗实践是什么?

肝移植的佳术中血液制品替代策略尚未明确定义，并且无法确定任何可以明显减少输血需求的标准化输血方案。此外，缺乏设计良好的随机对照试验排除了给定策略与任何结局测量的因果关系。

输血需求

现有证据的整体质量较低。几项研究报告称，输注PRBC比率较高的患者死亡率增加。虽然RR从1.01到1.14不等，但尚不清楚是否充分考虑了出血和输血增加的其他危险因素。各研究中平均MELD评分从13.5到25，表明患者群体差异很大。此外输注的PRBC的平均体积变化很大，从2到16.9个单位不等。   输血量的巨大差异可能与患者群体、手术专业知识和技术、麻醉管理或其他不明混杂因素有关。 在一项研究中，输注PLT与较高的输血率相关，在两项研究中与较高的死亡率相关。然而，这些结果并未充分调查血小板输注与输血之间的因果关系以及死亡率。没有足够的数据来断定更高的死亡率是输注PLT造成的，还是反映了ESLD的严重程度。 在肝移植期间接受更多血液制品的患者被发现有更长的住院时间和ICU住院时间。然而，接受更多血液产品的患者可能有其他因素导致住院时间增加（例如手术的复杂性和更严重的疾病）。 有适度的证据表明，使用PCC和FC不会影响输血需求（除了FC的使用与冷沉淀物的使用减少有关）。此外，有少量证据表明，这些治疗与血栓形成或血栓栓塞症事件的风险无关。因此，尽管支持PCC和FC使用而不是成分输血的证据很弱，但这些疗法似乎不会造成伤害，可以考虑用于低钠血症或容量超负荷的患者。

血液回收

没有数据表明血液回收使用是否导致输血需求的减少。血液回收的使用不会增加肝细胞癌复发，也不会影响死亡率。

其他结局指标

因为许多研究报告了术后并发症的不同定义，且并发症可能是由其他危险因素造成的，所以不可能对结局指标进行比较。输血增加可能与围手术期感染有关，但与早期胆道并发症无关。

局限性

所有纳入的研究都是观察性的，样本量一般较小，不太可能完全考虑到残留的混杂和偏差。此外，研究设计和结局定义在不同研究之间差异很大，我们无法以有意义的方式汇集数据。

结论和建议

目前还没有公开的数据来描述某一种特定的血液产品替代策略来明确改善患者的预后。迫切需要由设计良好的随机对照试验来开发和评估这样的方案。同时，应在个人基础上权衡异体输血和因子替代的风险和好处，重点是避免不必要的输血。 根据较低的证据质量（QOE），推的方向和强度对于应用佳血液替代疗法实践在肝移植的即刻和短期结局中的益处被评为弱。（QOE：低；推等级：弱）。   尽管总体QOE较低，但在使用血液回收和输血治疗的教育干预方面，建议的方向和强度被评为中等。（QOE：低；推等级：中等）。

问题2：就肝移植的即刻和短期结局而言，佳的抗纤溶治疗是什么？

抗纤维蛋白溶解药物（TXA、EACA、抑肽酶）在肝移植中的疗效和安全性一直存在很大争议。总体QOE较低。

输血需求

本综述未能找到强有力的证据表明常规使用抗纤溶药物（TXA、EACA）可显着降低输血要求。2008年，在一项随机试验（BART）表明使用与EACA和TXA相比使用抑肽酶死亡相对风险增加（RR为1.53）后，随后抑肽酶被停用。一项研究能够证明使用TXA在统计学上减少PRBC输注。只有一项研究显示，使用抑肽酶治疗的患者PRBC输注量减少（5.53 vs. 3.99单位，p=0.037），并且只有一项研究将纤溶作用作为抑肽酶给药后的一项结局指标进行评估。 只有两项研究评估了EACA在肝移植中的疗效。Mangus等人的一项观察性研究显示EACA组患者使用的EBL和FFP减少，但PRBC输注没有差异。有趣的是，另一项研究发现接受EACA组患者的PRBC、FFP、PLT和CRYO输注率较高。此外，在这项研究中接受EACA的患者TEG也显示出较高的再灌注后纤溶发生率。此外，EACA是治疗性而非预防性给药，给药方式各不相同：55%的患者接受静脉输注（1g/kg/h），96%的患者接受静脉推注（6.6±2.7g）。再灌注后30%-50%的患者出现肝素相关效应，肝动脉重建后54%的患者使用硫酸鱼精蛋白。此外，人们担心使用EACA的患者也有较高的MELD评分和较高程度的凝血障碍。这表明使用EACA的患者病情更严重，并且有更严重的凝血功能障碍。 Badenoch等人报道了使用TXA可以减少输血需求。然而，尽管这项研究针对人群样本量较大但仍然不足以发现罕见但重要的临床结局（例如血栓栓塞事件和死亡率）的术后差异。虽然本研究结果表明PRBC（3 vs. 4U）和FFP（6 vs. 6U）输注存在显着差异（p=0.032），但尚不清楚输注量的差异是否具有临床性。此外，目前尚不清楚标准化TXA剂量是否可以进一步减少输血需求。 两项研究（Massicotte等人和Schofield等人）比较了抑肽酶和TXA的效果。。接受抑肽酶治疗的患者在1993年至2007年间接受了肝移植，接受TXA的患者在2007年之后接受了肝移植。这种纵向队列引入了许多偏倚来源。此外，接受抗纤维蛋白溶解药物的患者队列与未接受任何抗纤维蛋白溶解药物的患者队列进行并不匹配。该医疗中心接受治疗的患者中有80%在肝移植期间没有接受任何血液制品，这表明MELD评分较低。在Schofield等人的研究中，患者仅在TEG出现纤溶的情况下接受TXA（61.5%的患者），而抑肽酶组的患者接受预防性标准心脏治疗方案（2,000,000KIU，随后500,000KIU/h）。尽管该方案仅在根据TEG存在纤维蛋白溶解的情况下施用TXA，但因由医生自行决定，导致干预措施的实施存在差异。

患者和移植物存活

很少有证据表明抗纤溶药物对患者和移植物存活有益。Mangus等人报道与使用抑肽酶或TXA相比，EACA组的移植物存活率较好。EACA在患者1年生存期中未出现负面影响。

血栓并发症

很少有证据表明抗纤溶药物会增加血栓事件的风险。Magnus等人报道与未接受抗纤维蛋白溶解药物的患者相比，接受EACA的患者DVT发生率较高。然而，这可能与医院临床方案或其他潜在的确定偏差来源发生变化后进行更深入的监测有关。Nicolau-Raducu等人报告除肝动脉血栓外，总体血栓并发症的发生率没有差异，接受EACA的患者与未接受任何抗纤溶药物的患者相比，肝动脉血栓的发生率较低（0.4% vs. 3%）。

肾小球滤过率（GFR）

支持有关抗纤溶药物的使用与肾功能之间关系的任何结论的定量和定性证据等级都很低。Nicolau-Raducu等人报道EACA组患者在肝移植后第一个月对肾脏替代治疗的需求较高，但90天时各组之间的透析依赖性没有差异。一项研究发现使用EACA、抑肽酶或不使用抗纤溶药物时肾功能没有差异，而另一项51名患者的小型试验比较使用抑肽酶和TXA发现肾功能没有差异。

局限性

关于肝移植中抗纤溶药物使用的现有数据主要来自回顾性研究，几乎都不足以检测罕见结局的差异。所使用的抗纤溶药物的类型、剂量方案、患者入组期和给药适应症在各研究中显示出显着的异质性。抗纤溶药物的使用和报告的EBL的减少可能存在关联，但目前还无法建立明确的因果关系。使用EBL作为评估抗纤溶药物疗效的结局指标具有的方法学局限性。众所周知，EBL在估计和报告方面存在很大的可变性，导致可靠性和有效性较差。其他可能的混杂因素包括MELD评分、外科专家、机构临床经验、患者解剖结构、供体器官的质量以及麻醉师实践模式的差异。

结论与建议

现有证据表明，常规（预防性）使用抗纤溶药物并不能持续减少血液制品输注，也不能改善患者预后。抗纤溶药物不太可能增加血栓并发症或损害肾功能。目前无法就合适的抗纤溶药物的类型和剂量提出建议。 迫切需要进一步研究来阐明佳抗纤溶药物的适应症和剂量，并以纤溶作为主要结局指标。 考虑到所有决策领域，不建议常规使用抗纤溶药物来改善肝移植的近期和短期结局。专家小组建议在使用抗纤溶药物之前使用粘弹性测试来识别纤溶情况，并跟踪治疗的有效性。（QOE：低；推等级：弱）。

问题3：与肝移植的即时和短期结局相关的凝血监测（粘弹性测试与传统凝血测试）的佳方法是什么？

凝血监测在肝移植中发挥着重要作用，并对围手术期血液制品输注量和相关并发症产生深远影响。CCT如凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、血浆纤维蛋白原水平和血小板计数可能不是终末期肝病出血的可靠预测指标。众所周知，这些测试评估血凝块形成的时间，而不考虑血凝块强度和稳定性或循环血小板的功能。终末期肝病的复杂凝血病的特点是促止血因子和抗止血因子不稳定失衡为标志，典型特征是除因子VIII和血管性血友病因子水平升高外，所有凝血因子均下降。抗血栓因子（例如蛋白C和S）通常会减少。CCT（例如INR或aPTT）不能很好地反映该患者群体中的这种止血平衡。这些测试通常仅测量血浆中产生第一个凝血酶所需的时间（作为促凝驱动因素的函数），而忽略其余的细胞和生化因素参与凝血。促凝血因子和抗凝血因子的广泛减少通常伴随着血小板和纤维蛋白原的定性和定量缺陷，以及纤维蛋白溶解的失调。大量研究表明，与终末期肝病中的CCT相比，VET与体内凝血功能和出血的相关性更高。

输血需求

我们的综述中纳入的多项研究表明，VET指导的输血管理与同种异体血液制品（PRBC、PLT和FFP）的利用减少相关。总体QOE中等，不同中心进行的研究之间的效果有所不同。值得注意的是，虽然许多研究进行了本地标准化的VET指导和CCT指导的输血管理，并明确规定了输血阈值，但各中心之间缺乏总体共识。

术后并发症

QOE存在显着局限性。大多数研究将术后并发症作为次要或探索性结局进行评估，没有对多重比较进行调整。纳入的研究中并发症的定义存在很大差异。总体而言，VET指导的输血管理与结局改善的相关性不一致，并且与个别研究中组间差异调整不完整或缺乏相关的残余混杂风险很高。

住院时间

表明VET可能与LOS减少相关的证据数量和质量都较低，纳入的研究通常显示出不同的结局。值得注意的是，LOS并不是任何研究中预先指定的主要结局，为了获得足够的功效来检测LOS的组间差异，可能需要大量患者。目前，没有足够的证据支持常规使用基于VET的输血管理而非CCT来减少医院或ICU的LOS。

成本效益

两项研究系统地评估了旋转血栓弹性测定法（ROTEM）的成本效益。在考虑实验室和输血相关成本时，发现ROTEM指导护理可显着节省成本。两项研究均报告，与接受CCT的患者相比，VET指导输血管理的患者血液制品加止血测试的总体成本较低。由于这些研究中报告的VET对成本节约的影响很大，QOE从低升级到中等。

生存率

评估的QOE较低。值得注意的是，没有研究将死亡率或生存率作为主要结局。采用VET治疗的患者与采用CCT治疗的患者相比，院内死亡率或ICU相关死亡率没有差异。在纳入的研究中，30天、60天、90天、1年和3年生存率均没有差异。此外，纳入的研究还存在多种方法学问题，包括不完整的风险调整和其他混杂因素，可能会使死亡率的组间比较出现问题。

局限性

大多数研究都是观察性研究，不足以检测罕见结局的差异，例如主要发病率、输血反应或死亡率。不同研究之间的研究设计和结局定义存在显着差异，并且残留混杂因素和潜在偏倚的众多来源可能仍然存在。值得注意的是，在证明VET指导组和CCT组之间并发症发生率差异的研究中，这常表现为对MELD评分较低的患者数较少的小组进行未经调整的分析，没有对多重比较和相应的结局进行校正，使得I类错误的风险增加。

结论与建议

未来的研究应优先考虑大型、多中心随机对照试验，纳入以患者为中心的结局，并更好地阐明成本效益。基于VET的算法应根据CCT对术后并发症的影响进行验证。与CCT相比，VET在区别肝病复杂凝血病方面具有强大优势，CCT通常与临床出血和血栓并发症相关性较差。VET引导的输血算法可能与同种异体血液制品的减少有关。VET不太可能造成不良后果或对患者造成伤害。由于同种异体血液制品的使用减少，成本和收益的总体平衡有利于VET指导的管理。   尽管QOE等级为低至中等，专家组仍建议使用VET来指导肝移植的输血管理，而不是使用传统的凝血测试。（QOE；低中等；推等级；强）

总结：

第一个问题：PRBC和血小板输注与较高的死亡率相关。凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和纤维蛋白原浓缩物（FC）的使用与术中输血减少或血栓事件增加无关。自体血回输的使用与HCC复发或死亡率无关。自体血回输和输血教育减少了血液制品的输血。第二个问题：ε-氨基己酸和氨甲环酸与血液制品输注减少、患者或移植物存活率提高或血栓事件增加无关。第三个问题：与传统凝血测试相比，粘弹性测试与异基因血液制品输注减少有关，并且可能具有成本效益。VET指导的凝血管理可能与纤维蛋白原浓缩物和PCC使用的增加有关。简而言之，1不建议采用特定的血液制品输血方法。（QOE：低；推：弱）。建议进行自体血回输和教育干预。（生活质量：低；推等级：中等）。2不建议常规使用抗纤溶药。（QOE：低；推：弱）。3建议使用VET