新研究证实：阿司匹林抑制癌症转移新机制

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤，每年诊断出超过190万例，是癌症死亡的第二大原因，导致超过90万人死亡。基于结肠镜检查的筛查策略已证明其具有降低结直肠癌发病率和死亡率的潜力。减少结直肠癌发生的另一种策略是使用化学预防药物。其中，阿司匹林可能是有前途的物质。

阿司匹林，也称为乙酰水杨酸，是一种非甾体类抗炎药，主要以其镇痛和解热作用而闻名。研究发现每日接受低剂量阿司匹林治疗的CRC患者发生晚期CRC的可能性较小，提示阿司匹林会影响已确诊CRC的进展。口服后，阿司匹林主要在胃和小肠上部吸收。阿司匹林的半衰期约为20分钟，因为它经过水解生成水杨酸和水杨酸。

然而，阿司匹林降低结直肠癌发生和进展的分子机制尚不完全清楚。阿司匹林直接作用于结直肠癌细胞，并通过影响肿瘤微环境间接作用于结直肠癌细胞。阿司匹林抑制上皮细胞和基质细胞中的COX酶，从而减少前列腺素的合成。阿司匹林还抑制Wnt/β-catenin通路，该通路是大多数CRC的致癌驱动因素。激活的 Wnt 信号转导诱导癌基因 c-MYC 的表达。这些，一致地表明，阿司匹林下调许多癌症实体中的c-MYC水平。

miR-34a和miR-34b/c代表p53诱导基因，编码具有肿瘤抑制特性的microRNA。它们经常在人CRC中通过甲基化下调。miR-34a的缺失促进了散发性CRC（6xAOM治疗、结肠炎相关CRC（AOM/DSS治疗）和遗传性CRC（ApcMin/+小鼠）小鼠模型的CRC发展。因此，miR-34a的下调不仅常见于肠道癌变过程中，而且与CRC的形成有因果关系。

研究进展

02

我们评估了水杨酸对细胞迁移和侵袭的影响。水杨酸盐抑制p53熟练和p53缺陷HCT116细胞中的细胞迁移和侵袭。在p53熟练和p53缺陷的RKO CRC细胞系中观察到类似的结果。水杨酸盐处理导致 p53 熟练和 p53 缺陷的 HCT116 细胞从间充质转变为上皮形态，表明间充质到上皮转化 （MET）。事实上，用水杨酸处理 p53 熟练或缺乏 p53 的 HCT116 细胞导致间充质标志物波形蛋白（VIM）和 SNAIL 的抑制，而上皮标志物 E-cadherin/CDH1 的表达在 mRNA 和蛋白质水平上增加。在p53熟练或p53缺陷的RKO CRC细胞系中观察到类似的结果。综上所述，这些结果表明，水杨酸抑制迁移和侵袭，并以 p53 非依赖性方式诱导 CRC 细胞中的 MET。

研究结论

03

本研究，我们假设 miR-34a 和 miR-34b/c 可能代表阿司匹林对 CRC 细胞抑制作用的介质。事实上，我们发现水杨酸以 p53 非依赖性方式诱导编码肿瘤抑制性 microRNA 的 miR-34a 和 miR-34b/c 基因的表达。水杨酸激活AMPK，从而激活NRF2，通过ARE基序直接诱导miR-34a/b/c表达。此外，水杨酸通过激活 AMPK 抑制 c-MYC，这是一种已知的 NRF2 介导的反式激活阻遏因子。水杨酸对 c-MYC 的抑制是 NRF2 介导的 miR-34a/b/c 激活所必需的。miR-34a/b/c的失活在很大程度上消除了水杨酸对CRC细胞迁移、侵袭和转移形成的抑制作用。未来，阿司匹林及其衍生物可用于治疗激活丢失 p53 的肿瘤中的 miR-34a 和 miR-34b/c。