肠道菌群：开启癌症治疗协同个性化调节策略新篇章

肠道微生物除了在肿瘤发生过程有重要作用，在抗癌治疗过程中也有着不可忽视的价值。

现有的癌症疗法很多，化疗、放疗等方式虽然有效，但副作用较多；免疫疗法有其局限性，有效率低且针对癌症类型有限。研究表明，肠道微生物群的调节不仅有助于增强机体免疫力，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，还可以改善治疗的耐受性和减轻不良反应。

例如，研究发现化疗中伊立替康的毒性取决于肠道微生物群的组成；

毛螺菌科、肠球菌科通过产生短链脂肪酸减轻放疗毒性；

在晚期黑色素瘤患者中，双歧杆菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科等关键细菌与抗PD1治疗后的良好结果有关。

因此，如何通过将肠道微生物群结合现有的癌症治疗方式，更好地促进肿瘤患者的康复和疗效，值得深入挖掘和探讨。

本文我们就来详细了解一下，微生物群与各类癌症疗法，主要是免疫疗法及其与免疫相关的不良反应。根据患者微生物群组成训练的机器学习方法，可以准确预测患者对免疫疗法的反应能力。

粪菌移植或饮食、益生元等干预可在临床上用于提高癌症患者免疫治疗的成功率，这里讨论了基于微生物群的癌症治疗的新策略。

理解肠道微生物群与肿瘤治疗之间的相互关系，可以为创新的治疗方法提供有力的支持，并为肿瘤治疗领域带来新的突破。

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微生物群与各类癌症疗法

化 疗

化疗是指使用药物来杀死或控制癌细胞的生长。这些药物可以通过静脉注射、口服或局部应用的方式给予患者。

缺点

由于化疗中使用的药物可能对癌症没有特异性，无法区分细胞好的坏的，会影响身体的其他健康组织，引起副作用，比如脱发、口腔溃疡、恶心、精疲力竭等。

肠道菌群影响化疗药代动力学、疗效和毒性

一个代表性的例子是：伊立替康的毒性取决于肠道微生物群的组成。

注：伊立替康用于治疗结直肠癌的拓扑异构酶 I 抑制剂。

肝脏中：

葡萄糖醛酸转移酶将活性形式的伊立替康 SN-38 解毒成无活性的 SN-38-G。

肠道中：

许多表达 β-葡萄糖醛酸酶的细菌将 SN-38-G 转化回 SN-38，从而引发腹泻。

这种毒性可以通过广谱抗生素或 β-葡萄糖醛酸酶抑制剂来预防。

肠道菌群可优化肿瘤治疗、增强免疫抗癌效果

肠道微生物群可以通过提供有利于药物对癌症细胞毒性作用的肿瘤微环境，并在药物诱导的免疫原性细胞死亡后维持抗癌适应性免疫，从而调节化疗效果。

奥沙利铂、顺铂

无菌或抗生素处理的小鼠中，铂基化合物奥沙利铂和顺铂显示出降低抗肿瘤功效。这些药物仍然可以在微生物群耗尽的小鼠的肿瘤中形成铂-DNA加合物，但没有观察到DNA损伤。肠道微生物群通过NOX2（NADPH氧化酶2）启动肿瘤中的髓细胞产生活性氧（ROS），这是铂治疗诱导的DNA损伤所需的。

肠道微生物发酵的膳食纤维产物——丁酸盐，可以通过 IL-12 信号传导调节 TME 中 CD8+ T 细胞的功能，从而增强奥沙利铂的抗癌作用。

烷化剂环磷酰胺（CTX）

同样，烷化剂环磷酰胺疗效也取决于肠道菌群。

注：烷化剂环磷酰胺既是一种化疗剂，也是一种免疫抑制剂。

CTX减少了小肠中厚壁菌门和螺旋体门，同时增加了其他细菌类群的丰度，其中一些细菌转移到肠系膜淋巴结。CTX诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，这依赖于微生物群调节的致病性辅助T细胞17（TH17）和记忆性TH1细胞。

CTX治疗后， Enterococcus hirae移位至淋巴结和Barnesiella intestinihominis在结肠中的积聚促进了癌症免疫。

此外，接受化疗免疫治疗的癌症或卵巢癌患者的存活率与E. hirae和B. intestinihominis特异性TH1反应相关。

吉西他滨

吉西他滨是胰腺导管腺癌常用的化疗药物。肠道微生物参与化疗药物的药代动力学，吉西他滨治疗胰腺导管腺癌的疗效可能受到肠道微生物的影响。

γ-变形菌能够代谢吉西他滨并将其转化为无活性的2′，2′-二氟脱氧尿嘧啶。因此，未来有可能通过将抗γ-变形菌的抗生素与化疗相结合来提高吉西他滨的抗癌效果。

除了负面影响外，肠道微生物代谢产物丁酸盐，还可以通过诱导细胞凋亡来增强吉西他滨对抗癌症细胞的功效。

除了肠道微生物群，肿瘤内细菌促进肿瘤生长并干扰化疗效果，这表明：

肿瘤内微生物群可能是癌症治疗的靶向菌

肿瘤内微生物群已显示在人类乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤以及原发性和转移性结直肠癌中。肿瘤微生物群可能在肿瘤发生、肿瘤进展和治疗反应中发挥着重要作用。

肿瘤相关γ-变形菌表达细菌胞苷脱氨酶，该脱氨酶使细胞毒性药物吉西他滨失活；使用抗生素环丙沙星可以清除细菌，恢复对吉西他滨的敏感性。然而，吉西他滨治疗也通过增加变形杆菌的丰度来改变肠道微生物群。

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因此，抗生素治疗是否通过对肿瘤相关的γ-变形菌或其他与肠道或肿瘤相关的微生物成分的特异性影响来影响肿瘤生长，目前没有确切的证据。

小鼠乳腺癌模型：

通过循环肿瘤细胞携带的肿瘤内细菌，重组了细胞骨架，促进了宿主细胞的存活。通过肿瘤微生物群落中分离的菌株直接注入肿瘤，增强了转移形成。

在原发性人类结肠癌和远处转移中检测到：

——梭杆菌门（Fusobacteria）

使用甲硝唑抗生素治疗可以消除梭杆菌，并减小肿瘤生长速度。

肝癌和肝硬化患者：

肝脏中Stenotrophomonas maltophilia丰度的增加诱导了肝星状细胞的细胞衰老相关的分泌表型（SASP），从而促进了肝癌发生。

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这些数据表明，抗生素有可能靶向肿瘤微生物群，但抗生素治疗的全身效应与肿瘤局部效应可能是拮抗的，特别是考虑到抗生素对免疫检查点阻断的有害影响。

细胞内细菌可能逃避RAB11介导的吞噬作用，并寄居于稳定的含有细菌的液泡中，使其对抗生素无效。

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因此，使用细胞穿透肽和核酸可能会大限度地增强抗生素对肿瘤相关细菌的效力。

肠道微生物群调节癌症治疗，可以有针对性地提高治疗效果并预防不良反应

放射治疗

放射治疗在于缩小或破坏肿瘤，但过程不同。

辐射是一种高能不可见光波，可以针对癌细胞破坏其遗传物质，杀死它们。辐射波会损害癌细胞，癌细胞会随着时间的推移而死亡并被身体清除，从而导致肿瘤缩小。

与化疗不同，放疗通常是一种局部治疗，也就是说一般不会传播到全身。

缺点

如果附近的健康组织在治疗过程中受损，局部放射可能会产生副作用，比如恶心、口腔溃疡、喉咙问题导致进食困难、皮肤干燥、精疲力竭等。

不同癌症类型在毒性和敏感性方面存在差异，这是影响电离放射治疗安全性和有效性的主要障碍。

肠道微生物群的细菌和真菌成分都可能导致患者间的异质性

在实验动物中，对革兰氏阳性细菌有选择性的抗生素万古霉素通过消耗产短链脂肪酸的肠道细菌，提高RTX的有效性，并增强树突状细胞抗原呈递和癌症免疫。

向万古霉素处理的小鼠施用丁酸盐，部分通过抑制树突状细胞功能，包括它们产生IL-12的能力，消除了这种作用。

使用广谱抗生素治疗肠道微生物群会导致酵母菌类真菌肠道扩张，通过β-葡聚糖受体Dectin 1的信号传导抑制肿瘤免疫，从而降低RTX有效性。使用抗真菌药物治疗可提高未经治疗小鼠的RTX有效性，尤其在抗生素治疗的对RTX反应较差的小鼠中。

在乳腺癌患者中，肿瘤内髓细胞中Dectin1的表达与生存率呈负相关，这一观察结果表明真菌免疫抑制作用可能与临床相关。

短链脂肪酸在癌症治疗中的复杂功能：对抗毒性 与 免疫调节

传统饲养的小鼠比无菌小鼠更容易受到全身照射(TBI)毒性的影响，因为微生物群抑制ANGPTL4的表达。

注：ANGPTL4，血管生成素样4，也称为FIAF，是一种支持组织修复的脂蛋白脂肪酶抑制剂。

然而，产短链脂肪酸菌通过诱导ANGPTL4，来保护接受RTX治疗的患者免受结肠炎和粘膜炎的侵袭。

毛螺菌科、肠球菌科→产丙酸→减轻毒性

在全身照射存活的小鼠中，产生色氨酸代谢产物和短链脂肪酸（特别是丙酸盐）的细菌，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)大量存在，并且可以将对TBI毒性的耐药性转移到其他小鼠。

在进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理过程中，观察到患有白血病的患者的粪便样本中存在着毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)。这些患者在接受全身放疗治疗（TBI）时出现的肠道毒性较轻。

这些发现可以解释为什么产生短链脂肪酸的益生菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌，可以预防TBI毒性。

总体而言，几项研究表明，不同的短链脂肪酸可能对癌症免疫和治疗毒性产生复杂影响，包括粘膜保护作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的诱导介导，以及通过Treg细胞诱导和抑制树突状细胞功能介导的对立的免疫调节效应。

因此，短链脂肪酸在放疗和其他癌症治疗中的功能似乎很复杂，需要进一步研究。

免疫疗法

癌症疗法利用宿主免疫系统来对抗癌症。免疫细胞通过识别和消灭癌细胞来抑制肿瘤的发生。

CTLA-4充当淋巴结中 T 细胞激活的“关闭”开关，而 PD-L1/PD-1降低肿瘤部位的晚期免疫反应。