北京协和医院发现肺鳞癌免疫治疗不良反应预测新指标

近日，北京协和医院呼吸内科主任王孟昭教授团队与粤港澳大湾区精医学研究院（广州）以及上海交通大学医学院附属仁济医院合作，在Journal for Immunotherapy of Cancer（JCR1区，IF= 10.9）在线发表原创性论著。研究者通过单细胞转录组测序技术分析治疗前后肿瘤组织，发现肿瘤坏死因子(TNF)可预测免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良反应的发生，且与肿瘤治疗疗效无关。这一结论为肺鳞癌安全接受免疫治疗提供了新的监测标志，也为免疫相关不良反应的处理提供了新的靶标。本研究得到了中央高水平医院临床科研专项的支持。

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛用于晚期非小细胞肺癌治疗并延长患者生存时间。然而，免疫相关不良事件（irAE）这一药物特有的副作用也逐渐被人们认识。irAE由免疫系统过度激活导致，可引起全身多器官系统损伤，是影响ICIs应用的重要因素。因此，寻找具有irAE预测潜能的生物标志物具有临床意义。

该研究以接受免疫检查点抑制剂治疗肺鳞癌（LUSC）患者为研究对象，运用单细胞转录组测序技术，分析治疗前后肿瘤组织样本，探索肿瘤微环境中关键细胞组成在治疗过程中的分子特征和改变。此外，研究中运用多种蛋白定量检测平台对免疫治疗患者血浆中细胞因子进行定量分析，揭示了免疫治疗疗效和免疫相关不良反应（irAE）相关的肿瘤微环境中T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞的分子特征及其它们之间的相互作用。研究发现，TNF信号通路是irAE的特异性相关因素，研究探讨了TNF在预测irAE的潜在临床价值，提出了TNF具有成为LUSC患者irAE治疗靶点的可能。

研究结果显示，多个高表达细胞毒性相关基因的T细胞亚群在治疗响应的患者肿瘤组织中比例增加，但T细胞亚群比例在irAE患者中却无差异。巨噬细胞占比和TNF信号通路表达在肿瘤组织和irAE发生组织增加。

▲肺鳞癌免疫检查点抑制剂治疗前后单细胞转录组特征

根据上述测序结果，作者推测肿瘤患者循环系统中TNF的表达水平和irAE相关。通过收集的两个独立样本集和一个已发表的公开数据集，对TNF在免疫治疗前和治疗中肿瘤患者血浆/血清中的表达水平进行分析。结果显示，发生irAE患者免疫治疗后血清中TNF增加的幅度高于未发生irAE患者，而疗效差异的患者治疗前后血清中TNF改变没有统计学意义。这一结果进一步验证了TNF对于irAE的预测意义。