阐明脊髓小脑失调症的AAV-RpA1基因治疗的DNA修复机制

关于已知与脊髓小脑失调症1型的病情有关的RpA1，在DNA损伤修复中，RpA1构成的2个复合体有不同的功能。该研究由该大学难治疾病研究所神经病理学领域的冈泽均教授、多伦多大学儿童医院的Christopher Pearson教授等人的研究小组进行。研究成果被在线刊登在《Cell》上。

脊髓小脑失调症1型是常染色体优性（显性）的家族性神经变性疾病。发现Ataxin-1（Atxn1）基因中CAG碱基序列的重复（CAG重复）数增多的“CAG重复伸长”是原因。在日本是非常罕见的疾病，据说有700~2000人左右的患者患病，但在欧美频率更高。由于小脑神经元的变性，引起小脑失调，步行和日常动作变得困难，或者一部分患者由于脊髓运动神经元的变性，出现肌力下降和肌萎缩等症状。目前尚未建立根本治疗方法，但研究组发现HMGB1基因治疗有效，正在进行开发。

另外，研究小组以前对表达脊髓小脑失调症1型原因基因（变异Atxn1）的疾病模型果蝇同时表达可能影响病情的DNA损伤修复基因，调查其对寿命、运动功能等的影响，进行病态修饰基因筛选我们发现RpA1具有强大的延长寿命和改善症状的效果。此外，还报告了AAV-RpA1在突变Atxn1敲入小鼠中具有症状改善效果。另一方面，已知RpA1与RpA2、3、4形成三聚体（复合体），为了今后的治疗开发，还需要进一步详细分析RpA1所涉及的病态功能。

分析正规型/替代型RpA1复合体，正规型RpA1的AAV基因治疗可改善模型小鼠症状

本次研究组认为，在RpA1与其他RpA家族分子一起形成的复合体中，正规型RpA1复合体（canonical RpA）和替代型RpA1复合体（Alternative-RpA1）间的功能不同，即正规型RpA1促进DNA损伤修复，维持或缩短脊髓小脑失调症的原因CAG重复，而替代型RpA1阻碍DNA损伤修复，导致CAG重复伸长。

另外，再次确认了在变异Atxn1爆胎鼠小脑中，AAV-RpA1缩短CAG重复，导致症状改善。

替代型RpA1复合体，DNA损伤识别后的复合体形成不同

此外，还对RpA家族（RpA1、2、3、4）病态下的基因表达、交互体进行了详细的分析。结果认为，正规型RpA1复合体和替代型RpA1复合体在DNA损伤识别后的一系列复合体形成存在差异，对CAG重复的影响不同。

期待AAV-RpA1基因治疗的实用化

我们认为，此次研究成果主要在两点上具有意义。第一，RpA1的DNA损伤修复与CAG重复体细胞变异的关系更加明确。认为正规型RpA1复合体和替代型RpA1复合体在DNA损伤识别后的一系列复合体形成存在差异，对CAG重复的影响不同。第二，再次确认了RpA1的治疗效果。再次证实，AAV-RpA1基因治疗主要激活正规型RpA1复合物，从而抑制CAG重复延伸。研究小组说：“RpA1的治疗应用专利已经取得，今后的实用化值得期待。”