酰基羧酸水解酶在疾病中的作用及机制研究进展

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革兰阴性菌细胞壁外壁的重要组成部分，能够引起机体强烈的免疫炎症反应。适度的免疫炎症反应可以有效杀灭侵袭的细菌，但是如果LPS不能被及时灭活而持续存在，将会诱导机体进入免疫耐受状态，失去对后续感染的敏感性，增加感染与死亡的风险。

酰基羧酸水解酶（acyloxyacyl hydrolase，AOAH）是一种高度保守的宿主脂肪酶，在中性粒细胞、巨噬细胞和近端肾小管上皮细胞等多种细胞中表达。AOAH能够选择性地去除革兰阴性菌LPS脂质A的二级酰基链从而灭活LPS，减轻感染所致的炎症与组织损伤，促进机体脱离免疫耐受状态，恢复正常的免疫应答能力，在感染性疾病中发挥重要作用。此外，多项体内或体外实验证明，AOAH还具有磷脂酶、溶血磷脂酶、二酰甘油脂肪酶等多种酶活性。越来越多的研究表明，除感染性疾病外，AOAH还在过敏性哮喘、银屑病、慢性盆腔疼痛等自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病等非感染性疾病中扮演重要角色。不仅如此，来自上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队发现，AOAH可以抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路，减轻肾脏纤维化。

AOAH是一种高度保守的宿主脂肪酶，其基因定位于7号染色体p14-p12。AOAH在人类及其他多种动物体内广泛表达，早在巨噬细胞和中性粒细胞中被发现，此后又被发现存在于树突状细胞（dendritic cell，DC）、肝库普弗细胞等细胞中。有趣的是，研究发现，近端肾小管上皮细胞也能产生AOAH，AOAH在人体各组织中的表达尚未报道。

AOAH是一种相对分子质量为52 000~60 000的晶体结构，是由1个大亚基和1个小亚基通过二硫键连接，然后前体肽被裂解所形成的成熟蛋白。大亚基包含酯酶结构域、钙结合区以及两亲性螺旋链，其中钙结合区对于AOAH的稳定性可能非常重要；小亚基包含1个带延伸的鞘脂激活蛋白结构（saposin），它是脂质与膜结合的结构域，具有协助溶酶体的作用。AOAH的鞘脂激活蛋白和酯酶结构可以形成1个疏水通道，当AOAH与LPS接触时，LPS的1条二级酰基链可插入该疏水通道中从而被水解。AOAH选择性地水解LPS的二级酰基链，而不与核心多糖或O抗原相互作用。

AOAH的经典功能主要是通过选择性水解LPS脂质A的二级酰基链实现对LPS的灭活，减轻感染与组织损伤，促进机体脱离免疫耐受，从而在感染性疾病及免疫反应中发挥重要作用。AOAH在体内通过水解LPS脂质A的二级酰基链起到灭活LPS的作用，在体外还具有磷脂酶、溶血磷脂酶、二酰甘油脂肪酶和酰基转移酶活性。例如氧化磷脂（oxidized phospholipids，oxPLs）是细胞膜或磷脂蛋白过氧化反应的产物，在诱导细胞死亡或凋亡等方面起到重要作用。

近年来，人们逐渐完善了对AOAH在疾病中的作用及机制的认识。AOAH除了脱酰灭活LPS在感染性疾病中扮演重要角色外，还在多种非感染性疾病中发挥重要作用。此外，研究人员还发现AOAH可通过抑制CD74通路减轻肾脏纤维化。

AOAH能减轻感染与炎症，并能促进免疫应答能力恢复，然而又在一定程度上促进自身免疫反应而起到负面作用。因此，AOAH在免疫炎症方面扮演着调节者的角色，维持着减轻感染与促进过敏反应间的微妙平衡。此外通过对AOAH空间结构与酶活性的研究，人们将AOAH与已知疾病的相关底物或产物联系起来，在多种无菌性疾病中预测和验证了AOAH的作用。同时随着组学技术的发展，越来越多的研究涉及并关注了AOAH与非感染性疾病的联系，特别是AOAH在慢性炎症性疾病中可能发挥重要作用。

总而言之，AOAH在调节免疫与炎症方面具有相当可观的潜力。对于AOAH的酶活性及其免疫调节的能力还有待进一步研究。结合测序技术与组学等手段，可以预测进而验证AOAH在相关疾病中可能发挥的作用及机制，从而丰富人们对AOAH在疾病中扮演的角色的认识，并为阐明疾病的发病机制及寻找治疗靶点提供新的思路。