日本国立精神·神经医疗研究中心（NCNP）于2023年10月31日宣布，脑内硫化氢和多硫化物通过控制神经递质的释放，与记忆形成有关，其不足会诱发精神分裂症行为。
该研究由该中心精神保健研究所精神药理研究部、山口东京理科大学药学部、武藏野大学药学部、大阪大学医学部、东京大学医科学研究所、理化学研究所等共同研究小组进行。研究成果刊登在《Scientific Reports》在线版上。
H2S/H2Sn的神经递质释放控制和生产酶与精神疾病样行为有关吗？
据悉，硫化氢（H2S）在生物体内生物合成，具有调节神经传递、细胞保护、抗炎等各种活性。脑中主要由3巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）生物合成，多硫化物（H2Sn，n>2）也由该酶生物合成。作为H2Sn靶分子的transient receptor potential ankyrin 1（TRPA1）通道，被报道与记忆形成有关。
但是，到目前为止，还没有关于H2S和H2Sn控制神经递质的释放，以及生产这些的酶和目标分子与记忆形成和精神疾病行为相关的研究。因此，研究小组使用H2S和H2Sn的生产酶和目标分子缺失的动物进行了研究。
在脑细胞和小白鼠中，生理浓度H2S和H2Sn的情况下会释放GABA
迄今为止，已知毒性水平的H2S会减少脑内神经递质量，但在生物体内水平的作用尚不清楚。这次，在培养液中漂浮的脑细胞中，通过生理浓度的H2S和H2Sn，释放出抑制性传递物质γ-氨基丁酸（GABA）。
此外，使用成体大鼠，通过微透析进行了研究。在该方法中，由于给药局部（埋入脑中的探针的出口）的H2S/H2Sn浓度为注入口浓度的1/50以下，因此以生理浓度的50倍以上研究了给药浓度。结果，GABA、谷氨酰胺、D-丝氨酸等的释放增加。
记忆形成需要生物合成H2S和H2Sn的“3MST”和目标分子“TRPA1”通道
接下来，关于记忆形成，研究了3MST和TRPA1通道对被认为是记忆形成模型的海马长期增强（LTP）的影响。3MST缺失的大鼠海马切片标本没有诱导LTP，通过补充H2S2恢复了LTP诱导。这表明LTP的诱导需要3MST的生物合成产物H2S2。而TRPA1通道缺失的大鼠海马没有诱导LTP，即使补充H2S2也没有诱导LTP。这表明H2S2的目标是TRPA1通道。
3MST/TRPA1通道缺损小鼠也未诱导LTP，H2S2补充也未诱导LTP，通过D-丝氨酸补充诱导LTP。这些结果表明，在存储形成中需要生物合成H2S或H2S2的3MST及其靶分子TRPA1通道。
H2S/H2S2不足引起精神分裂症样行为的可能性
谷氨酸类神经和GABA类神经平衡紊乱被认为与精神分裂症的病态生理有关。D-丝氨酸浓度受GABA受体控制，将L-丝氨酸转化为D-丝氨酸的丝氨酸酶与精神分裂症脆弱性有关。已知在幼年期通过MK-801等NMDA受体拮抗剂给药，在青年期出现认知功能下降和过度活动等精神分裂症样症状。在3MST缺损大鼠中，H2S和H2S2的生物合成降低，谷氨酸和D-丝氨酸的释放也降低，因此可以认为从幼年期开始NMDA受体的活动被抑制。
因此，对3MST缺损大鼠和TRPA1通道缺损大鼠给予MK-801，将过度活动与野生型大鼠进行比较。通过给予MK-801，所有大鼠均出现过活动，但在3MST缺损大鼠中，与野生型相比，明显亢进。结果表明，H2S/H2S2不足引起精神分裂症样行为。
综上所述，通过3MST生物合成的H2S/H2Sn使神经递质释放亢进，进而激活靶分子TRPA1受体，从而与记忆形成有关，另一方面，认为其不足与精神分裂症样行为有关。
期待有助于精神分裂症的诊断和治疗
到目前为止，我们只知道H2S/H2Sn引起的神经传导亢进，该研究发现，H2S/H2Sn控制神经传导物质的释放。
研究小组表示：“H2S/H2Sn与记忆的形成有关，而且H2S/H2Sn的不足与精神分裂症行为有关，这将成为精神分裂症等精神疾病诊断和治疗的切入点。”
