癌症晚期多发转移，治疗手段有限？细胞治疗或为癌症患者的新选择

随着医学技术的进步，癌症的治疗手段越来越多，大部分患者的生存期得到延长。但是，面对癌症晚期患者，尤其是出现多发转移的情况，治疗手段却十分有限，如何提高这类晚期患者的生存期、生活质量呢？

比如，肺癌晚期患者往往面临着术后复发、多发转移等情况。其中，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率为15%-30%，相对而言，小细胞肺癌分化程度更低、恶性程度更高、侵袭性更强、生长速度更快、更容易发生广泛转移，患者5年生存率仅为3.8%。

近年来，细胞治疗这种前沿医学技术进展迅速，在晚期肺癌的治疗上也有不错的临床数据，或为晚期肺癌等癌症带来新希望。

夏建川教授团队研究：60例非小细胞肺癌患者接受细胞治疗，五年生存率为67.8%

夏建川教授团队发表在肿瘤领域知名期刊《Oncoimmunology》的一篇研究，报告了自体细胞免疫疗法（CIT）和联合化疗治疗术后NSCLC（非小细胞肺癌）的疗效。此处的“CIT”治疗是指应用细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞或自然杀伤（NK）细胞。

这项回顾性研究纳入了120例术后NSCLC患者，60例仅接受化疗；33例接受化疗和序贯CIT（应用CIK细胞）治疗；27例接受化疗和序贯CIT治疗（交替应用CIK细胞和NK细胞）。培养扩增后，CIK细胞的细胞数约为8.0×10^9个至1.3×10^10，NK细胞的细胞数3.0×10^9至4.5×10^9。

生存分析显示，与对照组相比，CIT组的总生存率提高。CIT组的1年、3年和5年总生存率分别为96.4%、88.1%和67.8%，对照组分别为91.2%、65.9%和52.2%。

另外，多因素分析显示，辅助CIT是影响NSCLC患者总生存期的独立预后因素。在亚组分析中，辅助CIT改善了年龄小于60岁且淋巴结阳性的患者的总生存期。

联合NK细胞治疗转移性广泛期小细胞肺癌，5个月后多发转移缩小、消退

2021年9月，一名67岁的男性患者接受了常规体格检查，CT显示右肺上叶胸膜下方存在结节，患者未重视，未给予治疗。2022年1月，患者开始出现声音嘶哑、咳嗽和呼吸急促等症状，自行进行抗炎治疗后症状有所改善。

到了2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加剧，检查后被诊断为广泛期小细胞肺癌，原发病灶位于右上肺，伴有多发性胸膜和腹腔转移，伴纵隔淋巴结肿大。

这种广泛的转移使得治疗变得尤为困难，因此医生为其制定了个性化的治疗方案。

首先，患者局部肺部病变伴有纵隔淋巴结转移，尤其是靠近上腔静脉。为预防上腔静脉综合征的发生，患者接受了针对右侧肺部病变、纵隔和右侧淋巴结的放疗。

化疗的使用增加了肝损伤和进一步骨髓抑制的风险，考虑到患者有严重肝功能异常和2度骨髓抑制史，以及血小板计数低（低于60 ×10^9/L）和低白细胞计数（低于3×10^9/L），因此，选择使用阿替利珠单抗进行免疫治疗和使用安罗替尼进行靶向治疗。阿替利珠单抗仅在第一天以1200mg的剂量给药，然后治疗中断。

在接受20次放疗后，CT图像中观察到右侧肺部病变以及右侧纵隔和淋巴结的大小减小，患者症状明显改善。

为了更好地解决广泛性转移的问题，选择NK细胞疗法作为全身治疗计划的一部分，并联合抗血管生成治疗。培养的NK细胞总计3-50亿个，分为2次输注。第一天，患者接受了NK细胞和阿替利珠单抗，而第二天仅输注NK细胞，此循环每21天重复一次。此外，患者继续每天口服10mg安罗替尼，持续14天，随后休息7天，构成21天的治疗周期。

与上次（2022年5月7日）扫描结果相比，后续进行的18F-FDG PET/CT扫描（2022年8月10日）提示病变改善。右侧胸腔积液减少，右侧胸膜增厚减少，纵隔和右侧锁骨上淋巴结大小也缩小。此外，未观察到腹部或腹膜后淋巴结增大。

与之前的扫描（2022年5月7日）相比，随后于2022年10月17日进行的18F-FDG PET/CT扫描也显示转移病灶体积明显缩小，右上叶的结节以及位于右侧锁骨上和纵隔区靠近气管、血管、主动脉旁动脉和下腔静脉的多发淋巴结均出现萎缩。

另外，靠近主动脉旁动脉的两个淋巴结表现出持续增加的代谢活性。然而，右胸膜上多个小淋巴结增厚减少，同时伴有代谢活动减少和右侧胸膜积液的存在。

TIL疗法治疗PD-1抑制剂无效肺癌患者，3例确认缓解，11例肿瘤负荷减轻

在《Nature Medicine》上发表的一项研究显示，肺癌患者应用TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法后发现，部分对PD-1抑制剂没有反应的NSCLC患者获得持久的缓解。其中，两名患者的肿瘤完全消失，并且缓解持续一年半以上。

研究人员从晚期NSCLC患者中通过手术切取了肿瘤组织，并且从中分离出TIL细胞，在体外通过IL-2刺激让它们扩增。在接受手术治疗之后，这些患者接受了PD-1抑制剂纳武单抗的治疗，并且监控治疗效果。如果患者在接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，则接受一次性的TIL疗法治疗，并且随后继续接受PD-1抑制剂的维持治疗。

共入组20例患者，但共有16例患者接受环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除化疗，随后输注TIL和IL-2，持续5天。所有患者均接受无剂量调整的全疗程淋巴细胞清除化疗。所有接受治疗的患者开始输注IL-2，大多数（56%）接受了计划的剂量。

90%的患者在切除活检收集TIL后1天或更短时间内出院。在转移灶的切除活检后，所有患者均接受至少四个周期的静脉注射，剂量为240mg/2周。

大多数患者（16例中的11例）在TIL ACT治疗后1个月进行第一次CT扫描时出现肿瘤消退。总体而言，目标病变直径总和的中位佳变化为-35.5%（范围为+20至-100）。

在13例可评估的患者中，3例确诊缓解，11例肿瘤负担减轻，中位佳变化为35%。其中，有两名患者在治疗1年半后获得了完全缓解。

小结

如今，包括NK疗法、CIK疗法等广谱性免疫细胞疗法已经逐渐应用在肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等实体瘤治疗上，大量的研究数据都证明了其有效性、安全性，已成为癌症治疗的新选择。

另外，虽然TIL疗法在近年来取得了长足的进步，但是生成足够的TIL细胞仍然是一大挑战。同时，其疗效的稳定性难于评估，因为它们是通过从患者肿瘤中分离出来的TIL细胞扩增产生的，而这些TIL细胞中，能够对肿瘤产生强力杀伤效力的细胞只是其中的一小部分，很难提前估计它的比例，这导致TIL疗法的疗效在不同患者之间可能存在很大的差异。

其实，即使癌症晚期的治疗手段有限，也并不意味着只能听天由命，一旦确诊应积极就医治疗，除了手术、放化疗等传统方法，还可以结合免疫细胞治疗、靶向治疗等方法，提高治疗效果，尽量延长患者的生存期，提高生存质量。