抑制肿瘤进展，提高化疗疗效！

导读：外周 T 细胞淋巴瘤 （PTCL） 是一组高度异质的成熟 T 细胞恶性肿瘤。目前一线治疗的疗效令人沮丧，迫切需要新的药物来改善患者的预后。干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路与肿瘤促进之间存在密切关联，揭示了潜在的治疗靶点。

本文旨在研究cGAS抑制剂的潜在分子机制、效率、潜在敏感性指标和前瞻性联合治疗方案。研究首证明激活的cGAS-STING通路在PTCL进展中起致癌作用。

研究背景

外周 T 细胞淋巴瘤 （PTCL） 是一组起源于成熟 T 淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的 10-15%。PTCL 包括近 30 种不同的亚型，包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 （AITL） 和未另行指定的 PTCL （PTCL-NOS），这两种常见的亚型占 PTCL 病例的 50% 以上。PTCL的临床表现通常以炎症表型为主，包括皮疹、过敏、发热和自身免疫性溶血性贫血;炎症标志物水平越高意味着预后越差。PTCL具有复杂的临床病理特征和诊断困难，导致PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制仍未确定。此外，传统化疗仍然是PTCL的一线治疗方法;然而，复发率和进展率极高。因此，需要新的药物和治疗策略来改善PTCL患者的预后，尤其是复发/难治性（RR）患者。

环GMP-AMP干扰素基因合成酶刺激因子（cGAS-STING）信号通路是一种与炎症和自身免疫相关的胞质双链DNA（dsDNA）感应通路。cGAS-STING触发先天免疫反应和干扰素信号传导，诱导炎性细胞因子和干扰素产生，以抵御微生物病原体的入侵。cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，因此可能是免疫治疗的一个有前途的药理学靶点。几种STING激动剂已在临床试验中进行了研究;然而，他们的结果并不令人满意。越来越多的证据表明，cGAS-STING通路可促进肿瘤转移并诱导免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管cGAS-STING通路在肿瘤中具有双重功能，但其在PTCL中的作用尚不清楚。

研究进展

DNA 损伤化疗是激活 cGAS-STING 通路的胞质 dsDNA 的关键来源。阿霉素（DOX）和依托泊苷（ETO）是两种破坏DNA结构的典型药物，是PTCL的主要一线治疗选择。因此，在PTCL中探究DOX和ETO对cGAS-STING通路的影响。激光共聚焦显微镜共定位显示，与对照细胞相比，DOX处理增加了PTCL细胞中的细胞质dsDNA，包括线粒体dsDNA。正如预测的那样，cGAS-STING通路的激活显示在WB结果中。此外，与ND AITL标本或正常淋巴结相比，IHC染色进一步证实了RR AITL标本中dsDNA表达和cGAS-STING通路激活的增加。我们计算了（G150加DOX）和（G150加ETO）的组合指数，以研究cGAS抑制剂是否可以与DOX或ETO协同作用以增强肿瘤细胞杀伤，并观察到两种联合方案的协同作用（组合指数<1）。人携带PTCL的NOD-SCID小鼠单独用DOX或与G150或DOX联合处理。添加 G150 可增强 DOX 单一疗法诱导的肿瘤缩小，且无明显体重减。DOX处理诱导dsDNA、p-STING和Ki67上调。cGAS-STING通路在PTCL中的作用机制如图7S所示。

研究结论

我们的研究表明，cGAS-STING通路通过增强DNA修复和增殖来部分促进PTCL的进展，这也可能引发化疗耐药和复发。本研究可能部分揭示了一线治疗的不足，为cGAS-STING通路相关抑制剂在PTCL中的临床应用奠定了基础。此外，我们的研究结果暗示了抗炎药治疗PTCL的潜力。因此，CLK1可能是选择符合cGAS抑制剂治疗条件的患者的有效工具。此外，CSPS优化了现有PTCL预后模型的性能。然而，我们的研究受到少数患者和PTCL亚型的限制。因此，需要国际、多中心、大规模的临床试验来验证我们的发现。