揭示表皮生长因子受体2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗方法

局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)预后较差，只有约5%的IV期(转移性)患者存活超过5年。含铂化疗仍然是晚期UC的一线治疗标准，客观缓解率(ORRs)为44.6%-72%，中位总生存期(mOS)为14.0-15.2个月。

该研究评估了Disitamab Vedotin治疗人表皮生长因子受体2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。共有107名患者入组。BIRC确认的总ORR为50.5% (95% CI, 40.6至60.3)。在预先指定的亚组中，包括肝转移患者和先前接受抗PD-1/L1治疗的患者，观察到一致的结果。

截止日期为2022年5月10日，中位缓解持续时间为7.3个月(95% CI, 5.7至10.8)。中位PFS和OS分别为5.9个月(95% CI, 4.3 - 7.2)和14.2个月(95% CI, 9.7 - 18.8)。常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是外周感觉神经病变(68.2%)、白细胞减少(50.5%)、AST升高(42.1%)和中性粒细胞减少(42.1%)。58例(54.2%)患者经历≥3级TRAEs，包括周围感觉神经病变(18.7%)和中性粒细胞减少症(12.1%)。因此，对于HER2阳性的局部晚期或转移性UC患者，DV具有良好的疗效和可管理的安全性，这些患者至少接受了一线全身化疗。

在膀胱癌中，人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达通常与肿瘤进展和预后不良相关。但是针对HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂在转移性UC (mUC)中都没有显示出临床益处，除了阿法替尼在mUC携带HER2或HER3基因组改变的患者中显示出一些有希望的结果，直到DV的出现，DV是一种新的人源抗HER2抗体，通过可切割的连接物与单甲基auristatin E (MMAE)结合。RC48-C005试验是一项关键性的II期研究，旨在评估DV治疗HER2阳性晚期UC的疗效和安全性。观察到43例患者的ORR为51.2%，无进展生存期(PFS)为6.9个月。根据中国监管机构(国家药品监督管理局[NMPA])的建议，终止RC48-C005试验的入组，并进行另一项类似的研究RC48-C009试验，以进一步确认RC48-C005的初步结果。两项研究都表明，在既往系统化疗取得进展的mUC患者中，有希望的疗效和可管理的安全性。2022年1月，在RC48-C009研究的基础上，DV在中国被批准用于治疗铂难治性转移性UC患者。RC48-C005研究是第一个评估HER2 IHC 3+或2+例mUC患者中HER2靶向ADC (DV)的II期试验，这些患者至少在之前的一条化疗线上取得进展，显示出有希望的疗效(ORR, 51.2%；mPFS, 6.9个月；mOS, 13.9个月)，安全状况可控。RC48-C005和RC48-C009的联合分析显示，DV对her2阳性、化疗难治性mUC患者的疗效一致，总ORR为50.5%，PFS为5.9个月，OS为14.2个月。所有关键亚组的治疗效果一致。亚洲mUC患者的UTUC发病率高于西方人群，在大多数亚洲mUC队列中一般约为20%-36%。大多数mUC研究在标准治疗失败情况下观察到相对较好的下路UC (LTUC)疗效。在目前的研究中，UTUC和LTUC患者的ORR为50.0%， UTUC的mPFS(5.3个月vs 6.2个月)和mOS(14.9个月vs 15.2个月)与LTUC相当，这表明DV在转移性UTUC和LTUC患者中具有相当的疗效。

目前的研究表明，靶向HER2的DV在her2阳性晚期UC患者中取得了良好的结果，IHC21和FISH1或IHC31患者的ORR为62.2%。具有更大样本量和充分代表HER2表达亚组的III期试验可以帮助解决这一问题。此外，还观察到IHC 2+和FISH阴性患者的ORR为中等(39.6%)。这为HER2低表达甚至阴性的患者提供了DV治疗的潜力。总之，这一综合分析表明，DV对化疗难治性mUC的疗效一致，安全性可控。该报告是第一个HER2定向治疗转移性或局部晚期尿路上皮癌的有意义的临床报道。