揭示乳酰化修饰运动损伤保护和促发育机制

复旦大学赵世民教授/徐薇研究员合作在Cell Research杂志发表题为“Hypoxia Induces Mitochondria Protein Lactylation to Limit Oxidative Phosphorylation”的封面论文发现线粒体蛋白质乳酰化修饰被肌肉细胞低氧激活，表征运动程度，并通过抑制线粒体氧化磷酸化预防过度运动损伤。

研究发现，线粒体丙氨酰tRNA合成酶（AARS2）含有脯氨酸羟基化保守氨基酸序列，其稳定性在低氧条件下增强，激活的AARS2作为乳酰化转移酶，乳酰化线粒体丙酮酸脱氢酶催化亚基PDHA1和肉碱棕榈酰转移酶 2 （CPT2），抑制来自葡萄糖和脂肪酸的乙酰辅酶A生成和细胞呼吸。肌肉运动导致AARS2和乳酸上升，升高的肌肉乳酰化抑制ATP产出，进而抑制运动能力，确保肌肉不因不受控的过度运动发生过氧化合物风暴从而危及个体生命。

该研究发现在动物模型中得到验证，小鼠的持久运动能力与其线粒体乳酰化的遗传本底呈负相关，抑制PDHA1和CPT2的乳酰化修饰可以实现小鼠持久运动耐力提升。这一发现为运动员选材和激素非依赖途径提高运动水平提供了新思路。Cell Research杂志同期发表了题为“Lactylation constrains OXPHOS under hypoxia”的Research Highlight （https://www.nature.com/articles/s41422-023-00872-6）认为，该项研究强调了蛋白质乳酰化修饰在调控线粒体氧化磷酸化中的关键作用，以及乳酸等代谢物通过反馈机制调节细胞功能的重要性，即细胞如何通过代谢调节适应低氧，以减少ROS的产生和氧化损伤。此外，研究不仅揭示了AARS2作为乳酰基转移酶的全新功能，也为探索新型乳酰基转移酶开辟了途径。曾经被视为“代谢废物”的物质确实发挥着至关重要的作用。值得指出的是，该发现对生殖发育具有重要意义，赵世民团队2022年与北京大学团队合作发表的研究表明，乳酰化通过抑制氧化磷酸化促进合成代谢物，促进组织器官的发育与再生（Cell Stem Cell， 2022）。