​甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病的研究进展

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是发生于异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后的一种免疫介导的炎症和纤维化疾病。它是移植后影响患者晚期非复发死亡（NRM）和生活质量（QOL）的主要原因。大约30-70%接受alloHSCT的患者在移植后会发生cGVHD，其中有约40%出现重度cGVHD。现阶段的治疗方法对于cGVHD的疗效并不理想，且大部分患者需要进行多线治疗。长期使用糖皮质激素和免疫抑制药物为主的疗法与患者感染风险增加、累积器官毒性以及恶性肿瘤的发生相关。甲磺酸贝舒地尔片是一种口服选择性rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，它通过抑制ROCK2，降低信号转导和转录激活因子3（STAT3）的磷酸化和活化，增加信号转导和转录激活因子5（STAT5）的磷酸化和活化，从而实现免疫稳态恢复；同时甲磺酸贝舒地尔片也可靶向cGvHD的炎症和纤维化过程，在恢复免疫稳态的同时可以逆转纤维化。纤维化的作用机制在动物模型试验中得到了验证，研究显示甲磺酸贝舒地尔片在闭塞性细支气管炎综合征（BOS）和硬皮病cGVHD动物模型中减少肺和皮肤的纤维化。早期研究还显示，甲磺酸贝舒地尔片在治疗cGVHD的同时，可以保留移植物抗白血病（GVL）效应。

  KD025-208研究结果促使美国食品和药品管理局（FDA）对甲磺酸贝舒地尔片（KD025）突破性疗法的认定，还授予甲磺酸贝舒地尔片用于治疗cGVHD的孤儿药资格。该研究是一项IIa期开放性标签剂量探索研究，进一步开发甲磺酸贝舒地尔片用于治疗cGVHD，为之后KD025-213研究剂量和疗效/安全性的进一步探索奠定了基础。

  研究招募了54例cGVHD的成人患者，这些患者既往接受过1至3线系统性治疗。患者被分成3个队列，分别接受不同剂量的甲磺酸贝舒地尔片治疗：队列1（n=17）给药剂量200mg，每日一次（QD）；队列2（n=16）给药剂量200mg，每日两次（BID）；队列3（n=21）给药剂量400mg，每日一次（QD）。治疗持续至cGVHD进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是总体应答率（ORR）。

  中位随访29个月，队列1、2和3的ORR分别为65%、69%和62%。ORR亚组分析显示，入组前末次系统性治疗难治的患者为63%，既往接受≥2线系统性治疗的患者为66%，重度cGVHD患者为60%，≥4个器官受累的患者为70%。该研究发现200mg QD和200m BID两个剂量组的耐受性和应答率相似，为甲磺酸贝舒地尔片关键性ROCKstar研究提供了剂量选择依据。

  KD025-213研究是一项2期随机多中心研究，纳入既往接受过2至5线治疗的cGVHD受试者，评估甲磺酸贝舒地尔片200mg QD（n=66）和200m BID（n=66）的疗效和安全性。主要研究终点是佳总体应答率（ORR）；次要研究终点包括分器官缓解率、应答持续时间（DOR）、LSS症状量表评分的变化、无失败生存期（FFS）、总生存期（OS）、糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂（CS/CNI）减量停药等。安全性方面评估了治疗相关的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。

  受试者年龄中位数为56岁，中、重度cGVHD受试者占比分别为31%和67%；52%的患者有4个或4个以上器官受累，中位受累器官数为4个。72%的受试者对其末次系统性治疗出现难治性，72%的受试者既往接受过≥3线系统性治疗。

  中位随访14个月，甲磺酸贝舒地尔片200mg QD和200mg BID的ORR分别为74%和77%。在各个累及的器官中，均可见部分患者实现CR，且有7例患者实现了整体CR，意味着所有器官/部位的症状消失。关节/筋膜（71%）、下消化道（69%）、口腔（55%）、上消化道（52%）应答率高，即便在临床中难以管理的肺和肝受累的cGVHD中，依然有患者实现CR。治疗有应答者中，91%的患者在6个月治疗时间内获得缓解，其余患者均在1年内获得缓解，预示患者可通过甲磺酸贝舒地尔片持久治疗而获益。受试者中位DOR为54周，44%的受试者接受治疗时间超过1年。生存方面，患者6个月和12个月FFS分别为75%和56%，1年和2年OS分别达到90%和89%。更值得注意的是，甲磺酸贝舒地尔片治疗后整体非复发死亡率（NRM）和复发率低，分别为7%和3%。甲磺酸贝舒地尔片治疗同时可改善cGVHD患者的生活质量，通过LSS症状量表进行评估，在治疗7天后较治疗前降低≥7分定义为有临床意义的改善。以此为标准，甲磺酸贝舒地尔片200mg QD组和200mg BID组分别有59%和62%的受试者症状改善。在应答者中，两组分别有69%和71%实现症状改善，即使在治疗无应答的情况下两组分别仍有29%和33%的受试者症状改善。激素减停是cGVHD当前临床治疗的目标之一，甲磺酸贝舒地尔片治疗期间有65%的患者减少了糖皮质激素使用剂量，平均剂量减少达45%，21%的患者完全停用糖皮质激素；22%的患者停用钙调磷酸酶抑制剂。甲磺酸贝舒地尔片整体耐受性良好，不良事件与接受糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗的晚期cGVHD患者的预期一致，常见的3-4级不良事件包括肺炎（8%）、高血压（6%）、高血糖（5%）。3-4级血液学毒性事件发生率低，贫血（3%）、中性粒细胞减少（2%）和血小板减少（2%）。3-4级感染发生率低，无新的巨细胞病毒（CMV）感染报告，CMV再激活在所有受试者中仅发现1例（0.8%），且与甲磺酸贝舒地尔片治疗无关。

  基于这项KD025-213研究的结果，美国食品和药品管理局（FDA）给予甲磺酸贝舒地尔片优先审评资格并批准该药用于治疗≥2线系统性治疗失败后的成人和12岁以上儿童cGVHD患者。鉴于本研究中两个剂量组均观察到良好的疗效和安全性，FDA剂量为200mg QD。基于国内外研究数据，甲磺酸贝舒地尔片在中国获批用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病患者。

  KD025-208研究和KD025-213研究是甲磺酸贝舒地尔片药物研发过程中的两项里程碑式的研究，这两项研究充分证明了甲磺酸贝舒地尔片对糖皮质激素难治的cGVHD的疗效以及良好的安全性。特别是对于cGvHD中炎症的控制和纤维化的逆转方面，表现出所有受累器官均可实现CR及症状改善，且无论对先前治疗的应答如何，甲磺酸贝舒地尔片治疗异基因造血干细胞移植后cGvHD带来的缓解是持久且具有临床意义的。