卵巢癌术后ctDNA动态监测有助于预测预后和及早识别复发

循环肿瘤DNA（ctDNA）可能有助于个体化卵巢癌治疗选择。本研究旨在评估使用tumor-naïve NGS小panel进行连续 ctDNA 检测的临床效用。共纳入296例患者，包括201例卵巢癌患者和95例良性或交界性疾病患者。在基线（初始诊断或手术）及之后每 3 个月收集样本，共 811 个血液样本。患者基于当前治疗标准接受辅助治疗。提取游离 DNA，使用包括 9 个基因（TP53、BRCA1、BRCA2、ARID1A、CCNE1、KRAS、MYC、PIK3CA 和 PTEN）的 NGS panel测序。69.2%（139/201）的卵巢癌患者基线检出致病性体细胞突变，而良性或交界性疾病患者未检出。基线和/或 6 个月时ctDNA检测可预测无进展生存期（PFS）。基线检出致病性突变且随访时持续检出的患者的PFS短于基线检出ctDNA但随访时未检出的患者；基线或随访样本未检出致病性ctDNA突变的患者与ctDNA从阳性转为阴性的患者的生存没有差异。与常规影像学评估或CA125监测相比，ctDNA更早地识别疾病复发。这些发现表明，连续ctDNA检测可以有效地监测患者及检测微小残留病灶，有助于及早发现疾病进展和制定个体化卵巢癌辅助治疗方案。

研究背景

卵巢癌是一种难治的恶性肿瘤，晚期患者的复发率为 70-80%，早期患者的复发率为 20-25%。初始肿瘤细胞减灭术（PDS）或间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS），随后铂类辅助化疗，是卵巢癌的标准治疗。获批的维持治疗方案包括贝伐珠单抗（一种血管内皮生长因子抑制剂）和聚 ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。根据目前的指南，卵巢癌的治疗基于临床分期、乳腺癌基因（BRCA）状态或同源重组缺陷（HRD）状态。然而，进一步细化临床风险组和早期发现疾病进展对于改善卵巢癌的治疗结果是必要的。目前用于卵巢癌检测、预后分层和疾病监测的工具存在一些局限性。例如，CA125（初始诊断时广泛使用的肿瘤标志物）的灵敏度和特异性较差，尤其是在早期癌症或浆液性癌（HGSC）或子宫内膜样癌以外的组织学亚型患者中。CA-125 用于疾病监测灵敏度不是佳，多达 50% 的 CA-125 水平正常的患者在二次手术中存在少量持续性疾病。此外，影像学方法成本高昂，患者暴露于辐射，且分辨率有限，因此在小体积肿瘤或低代谢疾病的情况下检出率有限。一项研究表明，治疗前后肿瘤活检样本的程序性死亡配体 1（PD-L1）表达和肿瘤浸润淋巴细胞动力学与预后有关。但是，由于样本采集的风险，无法定期进行采样。

一种新开发的方法是实体瘤液体活检，基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）二代测序（NGS）。ctDNA 的优点是具有高灵敏度（即使在早期癌症中）和高肿瘤特异性。在结直肠癌和肺癌中，探索了各种 ctDNA 应用，如微小残留病（MRD）评估和疾病进展早期检测。先前的泛癌研究探索了 ctDNA 在卵巢癌中的诊断价值。然而，关于卵巢癌使用连续收集的ctDNA进行预后分层和疾病监测的研究有限。此外，这些研究在特定情况下进行（如BRCA回复突变）或者纳入的患者数量有限。

总体而言，ctDNA检测在卵巢癌中的潜在用途尚未得到充分证明。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推在没有胚系致病性 BRCA 1/2 变异的患者中，或仅在组织不可及时使用 ctDNA。更多细节，如随访ctDNA采样的佳时机和相较传统方法的监测能力，仍然未知。此外，在卵巢癌维持治疗时代，只有少数研究评估了连续ctDNA检测能否指导疾病管理。因此，我们从大队列卵巢癌患者中前瞻性地收集了 ctDNA，进行tumor-naïve小panel测序（包括TP53、BRCA1、BRCA2、ARID1A、CCNE1、KRAS、MYC、PIK3CA 和 PTEN），探索治疗前后 ctDNA 的动态变化及其在疾病监测中的价值。

研究结果

2019 年 10 月至 2022 年 3 月期间，前瞻性招募韩国首尔延世癌症中心接受新诊断疾病PDS或IDS、诊断性腹腔镜检查或复发性疾病二次肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者（NCT 05504174）。非癌症对照组纳入了CA-125 > 35 U/mL、接受可疑卵巢肿块手术的患者。卵巢癌患者基于当前治疗标准接受辅助治疗，临床医生对ctDNA结果不知情。患者在初始诊断或手术时，以及随后每3个月采集全血样本用于ctDNA分析。同时，每 3 周进行一次 CA-125 常规监测，每 3 个月进行一次腹部盆腔计算机断层扫描（APCT）。