人类神经元模型为阿尔茨海默病的新疗法铺平了道路

“目前没有任何疗法可以阻止阿尔茨海默病患者大脑中 tau 蛋白聚集物的扩散，”主要研究作者甘莉博士说，她是海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任，也是威尔康奈尔医学菲尔家族脑和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神经退行性疾病的 Burton P. 和 Judith B. Resnick 特聘教授，“我们的 tau 蛋白传播的人类神经元模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发的潜在靶点。”

人类多能干细胞可以发育成体内的任何细胞，并可以被诱导成为神经元，以在实验室中模拟脑部疾病。然而，模拟 tau 蛋白在这些年轻神经元中的传播几乎是不可能的，因为 tau 蛋白在衰老的大脑中传播需要几十年的时间。

甘博士的团队利用 CRISPR 技术修改人类干细胞的基因组，促使其表达与疾病性衰老大脑相关的 tau 蛋白形式。“这个模型改变了游戏规则，在几周内就模拟了神经元中 tau 蛋白的传播，这一过程通常需要几十年才能在人类大脑中完成，”甘博士说。

为了阻止 tau 蛋白的传播，甘博士的团队采用 CRISPRi 筛选技术，禁用了 1000 个基因，以确定它们在 tau 蛋白传播中的作用。他们发现了 500 个对 tau 蛋白丰度有影响的基因。

“CRISPRi 技术使我们能够采用无偏见的方法寻找药物靶点，而不局限于其他科学家先前报道的内容，”威尔康奈尔医学院研究生院的神经科学博士研究生、甘实验室成员之一 Celeste Parra Bravo 说。

其中一项发现涉及 UFMylation 级联反应，这是一种细胞过程，涉及将一种名为 UFM1 的小分子蛋白附着到其他蛋白上。此前人们并不了解这一过程与 tau 蛋白传播之间的联系。对阿尔茨海默病患者大脑的尸检研究发现，UFMylation 发生改变，该团队还在临床前模型中发现，抑制 UFMylation 所需的酶可以阻止神经元中 tau 蛋白的传播。