塞尔帕替尼对RET突变型甲状腺癌中也有效

专家们在临床试验里，发现塞尔帕替尼带来了令人信服且持久的疗效，使其成为该类患者的新治疗标准。在RET融合进展/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗中，与标准化疗单独或联合帕博利珠单抗相比，RET激酶抑制剂塞尔帕替尼塞尔帕替尼使无进展生存期（PFS）延长了一倍以上。

  在1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，检测到了促进肿瘤发生的RET融合。塞尔帕替尼和普拉替尼均为选择性RET抑制剂，其中塞尔帕替尼以其高选择性及对脑部具有良好穿透性的RET激酶抑制作用，在RET融合阳性NSCLC患者中展现出的临床成效。

  在一项临床试验中，共有69名之前未接受过任何治疗的初治患者，接受塞尔帕替尼治疗后，肿瘤体积缩小30%或以上的患者比例（客观缓解率ORR）达到84%，其中6%的患者实现了完全缓解。在对58名患者进行20.3个月的中位随访时，肿瘤持续缩小的平均时间为20.2个月，长持续时间达到39.3个月。根据专家评估，大约70.6%的患者在1年内存活且无进展，大约41.6%的患者在2年内存活且无进展，大约69%的患者在2年内存活。

  在临床试验中，共有247名患者之前接受过以铂类为基础的化疗。接受塞尔帕替尼治疗后，肿瘤体积缩小30%或以上的患者比例（客观缓解率ORR）为61%，其中7%的患者实现了完全缓解。在对58名患者进行21.2个月的中位随访时，肿瘤持续缩小的平均时间为28.6个月，长持续时间达到43.3个月。根据专家评估，大约70.5%的患者在1年内存活且无进展，大约51.4%的患者在2年内存活且无进展，大约69%的患者在2年内存活。

  在接受塞尔帕替尼治疗的106名有脑转移的患者中，经过22.1个月的中位随访，中位颅内无进展生存期（mPFS）为19.4个月，治疗后肿瘤体积缩小30%或以上的患者比例（客观缓解率ORR）为85%，其中7%的患者实现了完全缓解。无论患者之前是否接受过全身治疗和/或放疗，均观察到了有效反应。

  常见的3级及以上不良反应包括高血压、ALT升高、AST升高、腹泻和心电图QT间期延长。在临床试验中，44%的患者出现了严重不良反应，其中11%与塞尔帕替尼相关，肺炎和药物过敏是常见的严重不良反应。

  塞尔帕替尼不仅能治疗现有脑转移，还能预防或延缓新脑转移的发生。在RET融合阳性NSCLC患者中，也有报道称软脑膜转移对塞尔帕替尼有反应。在178名未发生脑转移的II期患者中，2年时颅内肿瘤进展的概率仅为0.7%，表明塞尔帕替尼还能预防脑转移的发生。作为一种具有脑渗透性的酪氨酸激酶抑制剂，塞尔帕替尼能降低脑转移肿瘤负担，与许多标准化疗方案相比具有明显优势。

  新塞尔帕替尼相关的临床试验

  研究方法：大约1%至2%的所有NSCLC病例携带促使肿瘤原性活动并促进无控细胞增殖的RET融合。

  在美国，塞尔帕替尼是一种获批用于治疗局部晚期/转移性RET融合阳性NSCLC的RET激酶抑制剂。为了将塞尔帕替尼与标准护理NSCLC治疗进行比较，LIBRETTO-431试验随机将159名RET融合阳性疾病患者分配给每天两次160毫克的塞尔帕替尼塞尔帕替尼治疗组和102名接受顺铂/卡铂加培美曲塞的对照组。患者是首接受系统治疗，约80%的对照组还根据研究者的判断接受了帕博利珠单抗；在疾病进展时，有62%的对照患者转用塞尔帕替尼塞尔帕替尼。

  结论：在大约19个月的中位随访期间，塞尔帕替尼组的中位PFS为24.8个月，而对照组为11.2个月（风险比<hr/>，0.482；P＜0.001）。然而，在包括3期和4A期疾病、脑转移、PD-L1表达阴性和非KIF5B RET融合的几个亚组中，PFS优势并不具有统计学意义。

  在约20%有基线脑转移的患者中，塞尔帕替尼组的颅内响应率为82.4%，对照组为58.3%。在12个月时，塞尔帕替尼塞尔帕替尼组新发生脑转移的比率为1.1%，而标准护理组为14.7%。

  塞尔帕替尼组3级或更高不良事件的发生率更高——70.3%对比对照组的57.1%，但在治疗上的中位时间也更长——塞尔帕替尼组为16.7个月，对照组为9.8个月。塞尔帕替尼组常见的不良事件包括肝酶升高、高血压、腹泻和水肿；对照组常见的不良事件是骨髓抑制。塞尔帕替尼组共有7例与不良事件相关的死亡（4.4%），而对照组没有。