ALT正常的灰区慢乙肝患者疾病进展严重

在ALT正常的灰区慢乙肝患者中，患者是否存在肝组织学改变（SLHC）是其启动抗病毒治疗的重要指标，但已有多篇研究显示，目前的ALT阈值（≤ 40 U/L）或不能准确区分灰区慢乙肝患者是否存在SLHC，因此确定佳ALT阈值对预测SLHC及启动抗病毒治疗具有重要意义。

近期，福建医科大学附属第一医院的江家骥教授及曾达武教授团队在Alimentary pharmacology & therapeutics（IF 7.6）上发表的一项多中心回顾性研究，表明在ALT正常（≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者中，佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L，其可更准确的识别出存在SLHC的灰区慢乙肝患者，尤其是在> 30岁、2000 IU/mL < HBV DNA ≤ 1 × 107 IU/mL、6 kPa < LSM ≤ 9 kPa的患者中。

研究方法：

一项多中心回顾性研究，纳入2004 - 2020年间的1101例未经治疗的ALT正常（ALT ULN ≤ 40 U / L）的灰区慢乙肝患者，以2:1的比例随机分为测试队列和内部验证队列，以确定佳ALT cut-off值并评估其预测性能，同时还在4家医院纳入2020年10月 - 2022年12月期间的842例ALT正常（ULN ≤ 40 U/L）的慢乙肝患者作为独立的外部验证队列。患者接受肝活检，采用me[x]taVIR评分系统进行肝组织病理学评分，肝组织学改变（SLHC）定义为坏死性炎症分级≥ 2级（≥ A2）和/或纤维化分期≥ 2期（≥ F2）。

根据ALT正常值上限（ULN）的不同，将慢乙肝患者分为4组：

Ÿ 组1：ALT ≤ 40 U/L，n = 1101；

Ÿ 组2：男性ALT ≤ 35 U/L，女性ALT ≤ 25 U/L，n = 815；

Ÿ 组3：男性ALT ≤ 30 U/L，女性ALT ≤ 19 U/L，n = 524；

Ÿ 组4：ALT ≤ 20 U/L，n = 258。

根据2017年EASL指南，不符合任何免疫分期标准的慢乙肝患者被定义为灰区（GZ）患者。将ALT正常的灰区慢乙肝患者分为4组：

Ÿ GZ-A组：HBeAg阳性，ALT ≤ ULN，HBV DNA ≤ 107 IU/mL；

Ÿ GZ-B组：HBeAg阳性，ALT ≤ ULN，HBV DNA >107 IU/mL且存在SLHC；

Ÿ GZ-C组：HBeAg阴性，ALT ≤ ULN，HBV DNA > 2 × 103 IU/mL；

Ÿ GZ-D组：HBeAg阴性，ALT ≤ ULN，HBV DNA ≤ 2 × 103 IU/mL且存在SLHC。

研究结果：

1. ALT正常的灰区慢乙肝患者中近80%存在肝组织学改变

在1101例ALT正常（ULN ≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者中，根据ALT ULN水平进行分组，在组1 - 组4中，处于GZ-A、GZ-B、GZ-C及GZ-D慢乙肝的患者比例分别为29.4% - 31.7%、 15.1% - 19.0%、34.6% - 38.4%及13.2% - 16.6%，各灰区患者占比相似（p = 0.751）。

在内部验证队列中组1 - 组4灰区慢乙肝患者的SLHC发生率为60.1% - 79.3%。在外部验证队列中SLHC的发生率为72.9%。

1. 新的佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L，该阈值能更准确预测患者发生肝组织学改变的风险

经平滑曲线拟合和阈值效应分析，佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L。

在ALT ≤ 27 U/L的男性灰区慢乙肝患者中，随着ALT水平的升高，SLHC的发生概率增加（OR = 1.1；p = 0.017），对于27 U/L < ALT ≤ 40 U/L的患者，SLHC的发生概率与ALT水平无关（OR = 1.0；p = 0.855）。在ALT ≤ 24 U/L的女性灰区慢乙肝患者中，SLHC的发生概率与ALT水平相关（OR = 1.1；p = 0.019），而在24 U/L < ALT < 40 U/L的患者中，SLHC的发生概率与ALT水平无关（OR = 1.0；p = 0.474）。

在内部和外部验证队列中，当ALT cut-off值为男27 U/L和女24 U/L时，其预测患者发生SLHC的AUC值和准确性均高于其他ALT阈值（男性19、29、37 U/L；女性15、22、33 U/L）。

在内部和外部验证队列中，与目前国际指南推的ALT ULN（男性30 U/L，女性19 U/L和男性35 U/L，女性25 U/L）相比，ALT cut-off值为男性27 U/L和女性24 U/L在预测SLHC方面的诊断准确性和区分能力方面均更优。

1. 不同年龄、HBV DNA和LSM水平下，新的ALT cut-off值能更准确区分存在SLHC高风险的患者

亚组分析评估了在不同年龄、HBV DNA和LSM水平亚组中，新的ALT cut-off值（男性为27 U/L，女性为24 U/L）与SLHC风险之间的关系。

在男性灰区慢乙肝患者中，在> 30岁亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的2.9倍（p < 0.001）；在2000 < HBV DNA ≤ 1 × 107 IU/mL亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的4.1倍（p < 0.001）；在6 kPa < LSM ≤ 9 kPa亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的2.5倍（p < 0.001）。

男性灰区慢乙肝患者中，不同年龄、HBV DNA和LSM水平下ALT阈值与SLHC风险的关系

在女性灰区慢乙肝患者中，在> 30岁亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 24 U/L患者的2.7倍（p < 0.001）；在2000 < HBV DNA ≤ 1 × 107 IU/mL亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 24 U/L患者的4.8倍（p < 0.001）；在6 kPa < LSM ≤ 9 kPa亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 24 U/L患者的2.3倍（p < 0.001）。

女性灰区慢乙肝患者中，不同年龄、HBV DNA和LSM水平下ALT阈值与SLHC风险的关系

肝霖君有话说：

本研究发现，ALT正常（ALT ≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者的SLHC发生率可达79.3%，与既往研究结论一致，表明灰区慢乙肝患者需要积极接受抗病毒治疗来阻止疾病进展。

本研究提出了能更准确预测ALT正常的灰区慢乙肝患者存在SLHC风险的ALT cut-off值，即男性27 U/L，女性24 U/L，尤其是在> 30岁、2000 IU/mL