沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效观察

【摘要】  目的：探讨沙利度胺(反应停)联合化疗治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效及不良反应。方法：16例MM患者接受沙利度胺联合常规MP方案或VAD方案化疗3个疗程。以骨髓浆细胞和M蛋白比例、血红蛋白、血尿素氮、血钙等定量作为治疗前后观察指标。结果：部分缓解10例，有效4例，无效2例，总有效率为87.5％。常见不良反应为皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头昏、四肢麻木和下肢水肿等。结论：沙利度胺联合化疗方案治疗MM反应率高，不良反应少，耐受性好。

【关键词】  沙利度胺；多发性骨髓瘤；疗效

    多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性克隆性增殖性疾病。为中老年常见的血液系统恶性肿瘤。传统联合化疗及干扰素治疗对大多数患者均只能取得部分缓解，且缓解时间较短，不良反应大。特别是多次化疗后，骨髓瘤细胞大多出现多药耐药，导致化疗效果不满意，甚至无效。1999年Singha等［1］首先报道沙利度胺(thalidomide，商品名反应停)治疗复发及难治性MM 取得满意疗效，且不良反应小；无论在初治还是在那些难治或复发的患者，均有较好疗效［2］。笔者应用沙利度胺联合化疗方案治疗16例MM患者。取得了较好的临床疗效，现报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例选择

　　选择MM患者16例，均为2003年6月至2007年6月本院收治的住院或门诊患者，其中男性12例，女性4例，年龄25岁～81岁，平均年龄62岁。患者既往曾用不同方案多疗程化疗，但未缓解或缓解后复发。

    全部病例均经临床、骨髓细胞学检查、血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)等确诊，MM诊断标准见参考文献［3］，其中IgG型7例，IgA型5例，IgM型3例，轻链型1例。MM患者按Durie Salmon分期法［4］：Ⅰ期1例，Ⅱ期5例，Ⅲ期10例。

　　1.2  治疗方案

　　口服沙利度胺(25 mg/片，江苏常州制药厂生产)，初始剂量从75 mg小剂量开始，逐渐增加剂量，2周后增加到治疗剂量200 mg~400 mg，1次/d，睡前顿服。在服用沙利度胺期间每间隔4周联合化疗1次，方案选用常规剂量MP方案或VAD方案，化疗3个疗程，25 d为1个疗程。

　　1.3  观察指标 

　　治疗前做血常规、血沉、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、血钙、蛋白电泳、血或尿M蛋白、骨髓象，常规头、胸和骨盆X线摄片。以骨髓浆细胞和M蛋白比例、血红蛋白、血尿素氮、血钙等定量作为治疗前后观察指标。

　　1.4  疗效标准

　　1.4.1  直接标准

　　血清或尿M蛋白与治疗前相比减少50％以上。间接指标：骨髓中浆细胞减少80％以上或降至5％以下，血红蛋白(Hb)上升20 g／L或血细胞比容(HCT)上升0.06(不输血情况下)并持续1个月以上；血钙(>2.98 mmol／L)降至正常；血尿素氮(BUN，≥10.71 mmol／L)降至正常；日常生活自理状况改善2级以上。

　　1.4.2  总疗效评定

　　部分缓解：血清或尿M蛋白与治疗前相比减少50％以上且符合2项以上间接指标。进步：血清或尿M蛋白比治疗前减少20％～50％或至少符合2项间接指标。无效：未达到进步要求，或只有一项间接指标符合要求。

　　1.5  统计学处理

　　数据以均值±标准差表示，计量资料采用t检验进行组间比较分析。

　　2  结果

　　2.1  疗效观察

　　部分缓解10例(62.5％)，进步4例(占25.0％)，无效2例(占12.5％)，总有效率为87.5%，其中10例均在4周内起效。治疗过程中，M蛋白下降50％以上者为11例 ，其中6例达正常范围。起效后M蛋白缓慢下降或保持相对稳定。治疗后平均Hb浓度、浆细胞比例均有明显改善，见表1。表1  沙利度胺联合化疗MM治疗前后各项观察指标的变化（略）注：与治疗前比较，*P<0.01，#P<0.05。

　　2.2  不良反应

　　常见不良反应有皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头昏、四肢麻木、下肢水肿等。上述反应程度较轻微，给予对症治疗后均能缓解。

　　3  讨论

    近年来MM治疗取得了较大的进展，如大剂量化疗、放疗加自体造血干细胞移植。但对于50岁以上、全身条件差或无条件行大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗的MM患者仍以化学治疗为主。但化疗具有大、终不可避免导致耐药性产生的缺点。近年来研究发现血液系统恶性肿瘤包括AL和MM有骨髓血管增生现象，表现在骨髓微血管密度(MVI))增加，血清血管内皮生长因子(VEGF)水平增高，并与疾病的发生和预后有关。抗血管新生治疗已成为恶性血液病新的治疗策略［5］。

    沙利度胺(thalidomide，商品名反应停)是谷氨酸衍生物，化学名称是N(2，6二氧3哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。单用沙利度胺治疗难治复发性MM疗效良好［6］。研究发现［7~9］，沙利度胺主要是通过以下机制对MM的瘤细胞直接或间接产生抑制作用：沙利度胺为血管生成抑制剂，有很好的抗血管新生的作用，降低VEGF的血浓度，减少瘤细胞的血液供应，减少瘤细胞的增殖；可直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞，抑制其增殖；可调节细胞表面粘附分子及影响其相互间作用，从而改变瘤细胞的生存；能影响瘤细胞和(或)基质细胞的多种细胞因子的分泌并改变其生物活性；作用于T淋巴细胞，抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子(IL6、IL8、IL10、TNFα)的分泌或降低其生物活性，激活NK细胞，发挥免疫调节作用；沙利度胺还可能通过减少MM患者VEGF的生成而发挥抗骨髓瘤作用。

    本研究显示，使用沙利度胺联合化疗治疗16例MM，总有效率为87.5％，部分缓解62.5％，进步25.0％。10例患者起效时间在服药后4周内，快者3周；11例患者在2个月内M蛋白下降50％以上，其中6例达正常范围。并伴骨髓中浆细胞的下降和Hb的上升。Barlogie等［10］采用沙利度胺联合化疗治疗10例难治性、复发性MM患者，其中9例接受过移植治疗，对化疗方案耐药，也取得了较好的疗效。研究认为，沙利度胺治疗MM不但抑制血管增生，还可诱导对马法兰、多柔比星和地塞米松耐药的MM细胞凋亡或停滞于G 期，通过抑制IL6增强地塞米松的抗瘤作用而发挥疗效。因此，沙利度胺与化疗药合用，既能抑制肿瘤细胞，又破坏了肿瘤赖以生存的微环境，疗效可明显提高。

    本组不良反应以便秘、嗜睡、乏力为主，这些不良反应均为一过性，大部分患者可以耐受，必要时可减量应用，无需停药。沙利度胺作为一种生物制剂，没有常规细胞毒药物的不良反应，我们的资料也未发现沙利度胺联合化疗治疗MM出现骨髓抑制现象，可联合应用。

【参考文献】
  　　［1］Singhal S，Mehtal J，Desilcan R，et al．Antitumor activity of thalidomide in refractory mohiple myeloma［J］．N Engl J Med，1999，341(21)：15651571．

　　［2］GIasmacher A，von LilienfldTool M．The current status of thalidomide in the management of multiple myeloma［J］．Aeta Haematol，2005，114(Suppl 1)：3．

　　［3］张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准［M］．第2版．北京：科学出版社，1998：373380．

　　［4］Dude BG，Salmon SE.A clinical staging system for multiple myelma［J］．Cancer,1975，36(3)：842854.

　　［5］袁宇宁，张星星，朱绮文.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究［J］．临床血液学杂志，2004，1(4)：209211．

　　［6］Singhal S，Mehta J，DesikanR，et al．Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma［J］．N Engl J Med，1999，341(21)：15651571．

　　［7］Rajkumar SV，Kyle RA．Angiogenesis in multiple myeloma［J］.Semin Oncol，2001，28(6)：560564．

　　［8］Kneller A，Raanani P，Hardan I，et al．Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients the rival of an old drug［J］.Br J Haemaatol，2000，108(2)：391393．

　　［9］Barlogie B，Zangari M，Spencer T，et al．Thalidomide in the management of multiple myeloma［J］．Semin Heratol，2001，38(3)：250259．

　　［10］Ba rlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al．Eetended survival in advanced and refractory multiple myeloma after singleagent thaliodomide：indentification of prognositic factors in a phase 2 study of 169 patients［J］．Blood，2001，98(2)：492494.