糖尿病是冠心病等危症的临床意义

【关键词】  糖尿病

  1  糖尿病是冠心病等危症概念的提出

    冠心病的等危症是指无冠心病者在10年内发生主要心血管事件与已有冠心病患者等同的状态。1999年美国心脏学会（AHA）提出“糖尿病是一种心血管疾病”。AHA已正式将糖尿病列为冠心病的主要危险因素，与血脂异常、高血压、吸烟等并列。2001年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）明确将无冠心病的糖尿病从冠心病的危险因素提升为糖尿病是冠心病的等危症 [1] ，是指无冠心病的糖尿病患者和既往有冠心病病史的非糖尿病患者有同样的冠心病危险性，即10年内糖尿病患者和冠心病患者发生新的心血管事件（如心肌梗死或冠心病死亡）的危险性相同。冠心病的等危症除糖尿病外，还有周围血管疾病、腹主动脉瘤、颈动脉病变（超声或血管造影显示颈动脉狭窄超过50%，源于颈动脉的脑血栓、短暂脑缺血发作）。

    “糖尿病是冠心病等危症”提出的依据首先是糖尿病患者是冠心病发病的高危人群。芬兰EastWest研究表明，无心肌梗死的糖尿病患者和已经发生过心肌梗死的非糖尿病患者相比，再次发生心肌梗死和死亡的危险性相等 [2]，且单纯糖尿病患者与单纯心肌梗死患者的18年累积生存率非常接近[3]。美国一项调查数据表明，在过去的30年间，经过年龄调整，非糖尿病和糖尿病男性的心脏病病死率分别下降36.0%和13.1%；非糖尿病女性的心脏病病死率下降27%，而患糖尿病女性的心脏病病死率反而升高23%，表明糖尿病人群心血管病的防治需进一步被重视。 另一来自美国的研究表明，60%～75%的糖尿病患者死因为心血管疾病, 糖尿病患者发生心血管事件的危险性是非糖尿病患者的2～4倍〔4〕。一项来自我国老年人的前瞻性研究表明，糖耐量异常或糖尿病组与糖耐量正常组相比，发生心血管病的危险性增加2.85倍[5]。还有研究表明，即使经过冠状动脉重建治疗，糖尿病患者不稳定性心绞痛和心肌梗死的死亡率仍明显高于非糖尿病患者[6] 。即使是无冠心病症状的2型糖尿病患者，动脉粥样硬化的发生率也非常高[7] 。

    其次，冠心病患者合并血糖异常的比例高。很多研究表明，冠心病与高血糖状态关系密切。糖尿病患者发生冠心病的机率大，病死率高，以冠心病就诊者合并糖尿病或高血糖状态的也比例惊人。2004年发表的欧洲25国110家医疗中心对4961例冠心病患者的血糖情况进行调查的结果发现，已知糖尿病者占31%，口服葡萄糖耐量试验后，发现既往未诊断的糖尿病比例竟高达12%，此外还有25%糖耐量减低和3%的空腹血糖异常， 被调查冠心病患者中糖尿病或糖调节异常者高达71%，且急诊入院者和择期入院者的高血糖的比例相近，这表明并不是心肌梗死导致的应激状态引发高血糖[8，9]。我国发表的“中国心脏调查”对中国3513例因冠心病住院者进行调查的结果显示，在这些患者中，糖尿病患病率为52.9%，糖调节受损率为24.0%，且择期住院者与急诊住院者高血糖状态的比例相同[10]。

    2  糖尿病是冠心病等危症的可能机理

    2．1  糖尿病和冠心病的共同危险因素

    2型糖尿病和心血管疾病常有多个危险因子共存, 近十余年来的大规模随机对照临床研究证实，2型糖尿病患者常常合并高血压、血脂异常、高凝状态、高胰岛素血症、肥胖等，即往往表现为代谢综合征，而这些正是动脉粥样硬化的危险因素。“共同土壤”学说指出糖尿病、冠心病的发病机制具有共同基础，而这些共同基础的可能原因是慢性炎症反应和胰岛素抵抗。有一些炎症标志物正在研究中，如纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)、高敏C反应蛋白(highsensitive Creactive protein,hsCRP)、脂蛋白相关磷脂酶A2( lipoproteinassociated phospholipase A2,LpPLA2)等。Fib是止血与血栓的重要成分，被证明是冠心病的独立危险因素，并且还可能是糖尿病患者心血管病变的独立危险因素之一[11]。hsCRP能预测心血管事件，是独立危险因素[12]。而LpPLA2升高提示斑块形成和破裂的危险性较大，LpPLA2、 hsCRP可互相补充，联合应用这两个指标能够大大提高预测心血管事件的能力[13,14] 。慢性炎症反应、凝血机制异常、血管内皮的损伤均可导致动脉粥样硬化发生，而胰岛素抵抗进一步加剧糖尿病患者的动脉粥样硬化进展。这些研究结果可以部分解释糖尿病患者心血管事件发生率高的原因。

    2．2  冠心病的危险因子对糖尿病患者危害更大且与糖尿病有乘积效应

    降压和调脂治疗减少心脏病发作的ALLHAT试验发现，糖尿病人群的心血管病危险比携带两个主要心血管病危险因素（其中一个为高血压）的非糖尿病患者还要高24%。即使是孤立的糖尿病还未出现其他心血管疾病的危险因素，其糖尿病本身就意味着很高的心血管疾病的风险。可能的机制为，在高血糖状态下, 糖氧化产物、糖基化产物、脂质氧化产物均增加,这些产物一方面直接导致血管内皮功能紊乱，加速泡沫细胞形成，另一方面导致氧化应激反应明显增强。氧化应激反应增强不但参与糖尿病慢性并发症的发生和发展，而且还是血脂异常、高血压、吸烟等心血管病危险因素导致内皮损伤的共同机制。结果，糖尿病合并有其他的危险因素后更有乘积效应，形成恶性循环，加速了动脉粥样硬化的进展。

3  从糖尿病是冠心病等危症看现行糖尿病治疗

    指南    单纯控制血糖并不能很好地防治糖尿病并发症，特别是心血管事件等大血管并发症。UKPDS的后续研究分析了335例死于心血管疾病的糖尿病病例，排列出心血管疾病的前5个危险因素，由大到小依次为：高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、低水平高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、舒张压高、糖化血红蛋白高（HbA1c）和吸烟。既然糖尿病是冠心病的等危症，就应该把冠心病患者危险因素的综合控制措施扩展到糖尿病患者中来，强化糖尿病治疗的全面性而不是单纯降血糖，以减少糖尿病患者中冠心病的发病率及死亡率。

    3．1  纠正血脂异常

    糖尿病及代谢综合征血脂异常的主要特征是小而密LDLC升高、HDLC降低及甘油三酯(TG)升高，这3种血脂异常的共存使冠心病发生的危险性明显升高。糖尿病患者虽然LDLC正常或略高于正常，但其小而密的LDLC颗粒的比例增高，且LDLC的载脂蛋白B被糖基化，其结果是LDLC合成增加、易被氧化，内皮细胞功能受损，泡沫细胞更易形成。可见降低糖尿病患者的LDLC对防止动脉粥样硬化意义很大。

    CARDS研究[15]是个关于糖尿病患者主要心血管事件的随机、双盲、安慰剂对照的一级预防研究，入选患者无脑卒中、冠心病，且 LDLC <4.14 mmol/L (160 mg/dl)、TG<6.78 mmol/L(600 mg/dl)。该试验表明，血清LDLC低的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀能使初主要心脏不良事件发生率比安慰剂组降低37%，并能显著降低卒中发生率。的北欧辛伐他汀生存研究（4S研究）应用辛伐他汀治疗血脂异常，结果使 LDLC降低35%,使糖尿病心肌梗死危险性降低55%。大量的循证医学证实，降脂治疗对糖尿病患者很有益处，因此，NCEP ATPⅢ对非冠心病的糖尿病患者执行与冠心病患者同样的控制标准，即治疗的首要目标确定为LDLC，对于LDLC处于2.60～3.35 mmol/L (100～129 mg/dl)者,可以首先改良其生活方式；对于LDLC≥3.38 mmol/L (130 mg/dl)者，在改良生活方式的同时给予降LDLC药物治疗，他汀类药物，以上治疗目标均为LDLC <2.6 mmol/L (100 mg/dl)。对于TG≥5. 67 mmol/L (500 mg/dl)者, 可先降低TG, 然后再转向降低LDLC治疗。2005年IDF亚太地区糖尿病治疗指南将血脂目标制定为TC<4.5mmol/L, LDLC<2.5 mmol/L, HDLC>1.0 mmol/L,TG<1.5 mmol/L。

    3．2  控制血糖

    UKPDS结果表明，心肌梗死、脑卒中等大血管病变发病率的降低与强化血糖控制相关，但是临床随机对照研究的结果却未得出类似结论。然而，仍有研究表明对于2型糖尿病患者而言，高血糖与脑卒中及心衰发生相关，但与高血压的关系更为密切。DECODE研究发现，餐后高血糖是患者心血管事件及其伴随的死亡率升高的独立危险因素。高血糖导致体内自由基增多，氧化应激增强，内皮细胞功能紊乱，还通过糖基化终产物的增多直接引起血管的功能异常和结构改变，从而导致冠心病发生。所以，在强调糖尿病综合治疗的背景下，强化血糖控制仍是其中非常重要的组成部分，2005年IDF亚太地区糖尿病治疗指南将血糖的控制目标定为HbA1c<6.5%，血糖控制目标更加严格。

    3．3  控制血压

    2型糖尿病患者合并高血压者约为50%～60%。目前已有多项临床研究证实，严格控制血压可明确减少心血管事件及其他糖尿病并发症的发生；而且，糖尿病患者控制血压与非糖尿病的高血压患者相比将受益更大。HOT研究表明，糖尿病患者血压>120/80 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)与心血管事件和死亡率增加有关；在降压幅度相似情况下,糖尿病合并高血压者较整个研究人群受益更大：舒张压≤80 mm Hg组与≤90 mm Hg组比较, 糖尿病亚组心肌梗死下降约50%,而全组下降仅28%；心血管原因死亡在糖尿病亚组下降约5%(P＜0.05)，全组却无统计学差异。SysEUR同样证实了应用钙离子拮抗剂的糖尿病组的心血管事件发生率较非糖尿病组下降幅度更大，在糖尿病组全部心血管事件下降62% (P＜0.05)，全组仅下降 25%(P＜0.05)。UKPDS研究结果显示，血压降低10/5 mm Hg大血管病变降低34%，也证实了糖尿病患者严格控制血压的重要性。

    所以， ADA及 IDF指南，均要求糖尿病人群的血压应该控制在<130/80 mm Hg。而24 h尿蛋白>1 g的糖尿病患者的血压更要控制在<125/75 mm Hg。制定如此严格的降压标准，是有循证医学证据的。

    3．4  其他治疗

    其他的综合治疗还包括控制饮食、合理运动、控制体重以减轻胰岛素抵抗，口服小剂量阿司匹林、戒烟等。在HOT试验中，对不同的降压达标组随机给予阿司匹林75 mg每日或安慰剂治疗，平均随访时间为3.8年，结果发现应用阿司匹林组较对照组致死性、非致死性急性心肌梗死共下降36%。其中糖尿病患者获益更大,每1000名糖尿病患者每年能减少2.5次心肌梗死的发生,而1000名非糖尿病患者每年仅减少1.5次心肌梗死发生。该试验说明小剂量阿司匹林有效。还有研究认为阿司匹林会增加卒中发生率，从而抵消了其他益处，所以应用时应掌握剂量及适应证。禁忌证主要包括有出血倾向者、对此药过敏者、抗凝治疗者、新近胃肠道出血者等。

    基于大量的临床试验的结果，提出了“糖尿病是冠心病等危症”这一概念。提出这一概念随之带来的是糖尿病治疗理念的变化，即全面控制心血管危险因素的原则[16] 。在临床实践中，对于高血糖、高血压及血脂异常等多方面的综合控制，令人信服地减少了糖尿病患者的心血管事件发生率。从而使糖尿病的治疗超越了以“葡萄糖为中心”的传统治疗理念。 参考文献：

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作者：迟家敏

作者单位：北京医院内分泌科，北京 100730