乳腺X线密度与乳腺癌

　一 乳腺密度的评价

　　1乳腺的组成成分及X线表现

　　根据女性乳房内脂肪、结缔组织和上皮组织的含量不同，其在X线上的表现也各异。1986年Page[7]等人通过与组织标本进行对照发现乳腺X线影像上的致密影主要由腺体小叶（上皮）和基质（纤维结缔组织）组成，而真正导管的成分非常少。而脂肪组织在X线上为低密度影。许多学者根据乳腺X线片中高密度与低密度影的比例不同，对乳腺进行分型，代表了乳腺密度的不同。

　　2乳腺的X线分型与乳腺密度

　　早在1976年，Wolfe[1]根据乳腺X线影像将乳腺实质分为四型，即N1型指乳腺实质几乎完全由脂肪构成；P1型指乳腺实质主要由脂肪构成，乳头后方可见索条状主导管影，其范围小于乳腺体积的1/4；P2是指索条状的导管影范围超过乳腺体积的1/4；DY型指乳腺内为不规则的片状密度增高影占据，使重叠其中的导管影变得模糊。并提出乳腺腺体密度与乳腺癌危险性之间具有正相关性。此后很多研究显示Wolfe分类方法的可重复性较差，有研究者提出了乳腺腺体密度的其他分类方法，如Tabar的5分类法。他将乳腺X线影像与乳腺组织学相对照，把乳腺X线影像分为以下四部分：结节样致密影代表终末导管小叶单位（TDLU）；线条样致密影代表纤维束、血管和乳管；均一无结构致密影代表纤维组织；透亮区域代表脂肪组织。根据乳腺X线片中各部分的比例不同，将乳腺分为5型：Ⅰ型正常的纤维腺体结构部分被脂肪组织代替，绝经前女性常见的类型，4个部分的比例相对均一，随着年龄的增长，Ⅰ型所占的比例逐渐下降；Ⅱ型乳腺几乎全部为脂肪组织；Ⅲ型乳腺以脂肪组织为主，乳头后方可见周围导管纤维化或乳管扩张，其中Ⅱ型和Ⅲ型是乳腺退化的结果；Ⅳ型以结节样致密影为主；Ⅴ型以均一无结构的纤维组织为主。1992年美国癌症协会（ACR）发布的乳腺报告与数据系统（BI-RADS）中根据乳腺腺体与脂肪的所占比例将乳腺腺体密度分为4类：大部脂肪型即乳腺腺体密度小于25%；纤维腺体型即腺体密度为25-50%；不均匀致密型即腺体密度为50-75%；致密型即腺体密度大于75%。但此方法并不是专用于测量乳腺密度的方法，而仅仅为临床提供乳腺X线摄影的诊断敏感性。为了便于分析，学者将Wolfe的N1和P1型，Tabar的Ⅰ-Ⅲ型，以及BI-RADS中腺体密度小于50%的乳腺视为非致密型乳腺，而将其他类型视为致密型乳腺。

　　1987年，计算机辅助面积法被应用，将乳腺X线片数字化后，通过计算机勾勒乳房及腺体组织的边缘，获得乳房及腺体组织的面积后，计算腺体密度[3]。但是根据X线片测算的乳腺腺体密度均使用了二维面积来估算三维体积，所以其准确性受到质疑。

　　数字化乳腺摄影系统的应用进一步提高了乳腺密度评价的准确性，Bakic [11]等人应用乳腺DR侧斜位（MLO）图像，先调节窗宽和窗位，使肉眼能够分辨致密组织，再手动去除胸大肌，后确定阈值将致密腺体与脂肪组织分隔开。由此得到的腺体密度观察者间一致性为75%-85%，观察者内一致性为86%-88%。

　　2009年R2公司开发了QuantraTM软件，可以计算腺体和乳房体积。它是建立在与乳腺组织X线衰减相关的X线成像链的物理模式上。Quantra评价体积基于每一次X线曝光时乳腺和成像系统的物理参数，包括乳腺组织的衰减系数，摄影系统阳极靶材料的X线光谱以及曝光所用的kVp、mAs和成像组织的厚度。X线穿透腺体组织，产生能量衰减，在探测器上残留部分能量可以被测量到。Quantra软件根据衰减的能量、不同组织的衰减系数及压迫厚度能够计算出每一像素中被穿透的纤维腺体的长度（cm）(图5)。以像素为基本单位，软件终计算出整个乳房的腺体体积和乳房体积。

　　MRI计算乳腺密度：乳腺MR扫描选择三维T1W图像。模糊C-均值聚类算法(FCM)是应用为广泛的聚类算法之一。即根据灰度值之间的差别，将感兴趣区域内的像素点分为两类，即皮肤、腺体的亮信号和脂肪的黑信号，从而将腺体以及乳腺皮肤等亮一些的部分和背景（脂肪）区分开。然后使用区域生长算法，即从种子点的集合开始，将与种子点有相似属性如强度等的相邻像素合并到此区域。通过灰度翻转，将皮肤部分去除，由此可以得到腺体的像素值。后计算出腺体所占的比例。

　　后两种方法均在三维基础上对乳腺密度进行评估，其计算出的数值比二维基础上估算值低。因为二维算法仅考虑到了面积，而未将体素的深度计算进来。

　　二 乳腺密度与乳腺癌的相关性

　　1976年， Wolfe根据乳腺X线影像对乳腺实质进行分型，并提出乳腺腺体密度与乳腺癌危险性之间具有正相关性。自1982年，许多关于乳腺密度定量分析的研究显示[2]乳腺密度与乳腺癌的危险性之间存在正相关性，致密型乳腺的女性罹患乳腺癌的危险性为非致密型乳腺的4-6倍。与不孕和月经初潮过早等传统危险因素相比，乳腺致密的相对危险度更高。研究表明仅5%的乳腺癌可归因于乳腺癌基因（BRCA1和BRCA2）的突变。

　　1乳腺密度的影响因素

　　乳腺密度与其他乳腺癌的高危因素不同，乳腺密度是可变化可调节的因素。它受许多其他因素的影响。其中非激素影响因素包括①年龄和月经状态：乳腺密度会随着年龄的增加发生变化（变小），同时也会因月经而出现周期性变化。在黄体期和卵泡期，乳腺腺体细胞增殖并肿胀增大，使乳腺体积增加，含水量增多，乳腺密度增高。月经期雌孕激素的迅速减少加速了细胞的死亡。绝经后雌孕激素水平下降，小叶组织退化，仅部分大乳管残留。乳腺X线表现为密度明显减低。有研究者（Byrne）发现乳腺密度对乳腺癌的作用在绝经女性中更加明显（似然比为5.8），而对于未绝经的女性作用较弱（似然比为3.8）。②体重和体重指数： Lam等人认为体重和体重指数与乳腺密度和乳腺癌具有相关性。通常肥胖的女性多为非致密型乳腺。肥胖且乳腺致密的女性乳腺癌的危险性更高，③生育：未生育或次妊娠年龄较大的女性乳腺密度较高。④家族史：对于有乳腺癌家族史的女性，致密乳腺与乳腺癌的相关性更高。乳腺非常致密的女性，其一级亲属患乳腺癌的可能性更大。⑤良性乳腺疾病：患有良性乳腺疾病的患者，致密型乳腺较非致密型乳腺更易患癌。⑥种族：目前尚无数据表明不同种族或人种间乳腺密度有显著差异。⑦饮食：饮食与乳腺密度的相关性尚未明确。⑧饮酒：大量酒精摄入与乳腺密度相关。与激素有关的影响因素包括：①HRT：HRT能够减缓正常乳腺的退化增加乳腺X线密度，常表现为弥漫性或局灶、多灶性致密影。②选择性雌激素受体调控：由于抗雌激素的作用，选择性雌激素受体调控可以降低乳腺X线密度。

　　因此乳腺X线密度受多种因素影响，是可变的。

　　2 致密乳腺与乳腺癌相关性的可能原因

　　（1）X线上致密乳腺的组织学基础

　　许多研究表明乳腺X线片上大片致密影主要由腺体小叶和周围基质构成，而真正的导管成分非常少，因此以上皮和基质成分为主。致密的乳腺可以看到明显上皮的增殖。加拿大的一项研究显示，非常致密的乳腺出现增生的几率为正常女性的12.2倍，而出现不典型增生和原位癌的几率高出9.7倍。由此从组织学角度解释了X线上乳腺致密与乳腺癌的关系。

　　（2）雌激素暴露

　　乳腺密度受雌激素的影响和调节。一些研究者认为致密乳腺反映了既往雌激素的暴露。而有证据支持内源性雌激素的作用可以导致乳腺癌的发生。雌激素的代谢产物可以直接结合腺嘌呤和鸟嘌呤，使其从DNA片段上脱离，从而导致基因改变。

　　（3）血清催乳素水平

　　在绝经后女性，血清催乳素水平增高与致密乳腺具有相关性。有研究证明，血浆催乳素水平增高与乳腺癌的危险性呈正相关，

　　综上所述，乳腺X线密度是乳腺癌的独立危险因素。乳腺密度受多种因素影响，是可调节的。只有当乳腺密度的测量计算方法可重复性更高、标准化时，才能被用于乳腺癌危险度评价方法。