口服降糖药治疗的2型糖尿病患者血糖和血脂控制情况的联系

作者：陈宗存　张少玲　严励　戚以勤　陈黎红　纪立农 作者单位：510120　广州，中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科(陈宗存、张少玲、严励、戚以勤、陈黎红);北京大学人民医院内分泌科(纪立农)

　　【摘要】 目的　观察中国口服降糖药治疗的2型糖尿病患者血糖和血脂控制情况，初步探讨二者间的联系及其可能机制。方法　全国16家三甲医院于2007年1～6月对455名2型糖尿病患者采用统一的亚太地区糖尿病治疗实际疗效和治疗模式(AP RECAP-DM)研究患者问卷进行病史采集，体格检查并采血送中心实验室检测血糖等生化指标。结果　血糖控制不良(HbA1c≥6.50%)的患者中，TG>1.70 mmol/L者占52.81%，其中96.03%未使用贝特类药。稳健回归模型校正了BMI、运动情况、病程、HOMA-β和口服降糖药的种类数后，TG、TG/HDL对血糖控制水平有正向影响(B=0.091，P=0.030;B=0.112，P=0.012)，HDL对其有负向影响(B=-0.407，P=0.004)，而LDL对其的影响无统计学意义(P=0.679)。考察因素间的二阶交互作用，发现病程和TG，病程和TG/HDL间的交互作用(P=0.005;P=0.016)具有统计学意义。根据病程分层分析，TG、TG/HDL和血糖控制的联系主要存在于病程>5年时。TG、HDL、TG/HDL与胰岛素抵抗间具有剂量反应关系(P均<0.001)。结论　血脂谱中TG、HDL、TG/HDL和血糖控制水平相关，尤其在病程较长时，机制可能涉及胰岛素抵抗。2型糖尿病患者中血脂不达标者较多，但是调脂药使用者较少，提示我们注意控制血糖的同时要及早干预血脂代谢紊乱。

　　【关键词】 糖尿病，2型;　血糖;　血脂异常;　胰岛素抵抗

　　【Abstract】　ob[x]jective　To evaluate the relationship between glycaemic control and lipid profile and investigate the characteristic of lipid profile in Chinese T2DM patients.Methods　An observational，cross-sectional multicentre study with retrospective medical chart review was conducted in 16 medical centers from China.T2DM patients who had been followed-up and treated with OAD alone before the index visit，which occurred from January to June 2007，were included in the study.All subjects were ≥30 years old at the time of T2DM diagnosis and had received monotherapy or combination therapy of OAD for at least 6 months.Demographic and clinical data were collected from medical records.Results　In this cohort of 455 T2DM patients whose mean age was 60.60 years and mean disease duration was 6.09 years.The mean (SD) HbA1c was 6.72% (1.27).Robust regression showed that triglycerides (TG)(B=0.091，P=0.030) and TG/HDL (B=0.112，P=0.012) were positively related to glycaemic control while HDL-chlesterol (B=-0.407，P=0.004) negatively related to，with adjust for BMI，disease duration，physical activity，HOMA-β and number of OAD.In the poorly glycaemic control group(HbA1c ≥6.5%),52.81% of the patients had high TG level(>1.70 mmol/L)，but 96.03% of them did not use Fibrates.Conclusions　TG，HDL and TG/HDL were related to glycaemic control.We should strengthen the intervention of the blood lipid profile.

　　【Key words】　Diabetes mellitus，type 2;　Blood glucose;　Dyslipidemias;　Insulin resistance

　　糖尿病是我国当前面临的重大公共卫生课题，新近调查表明其年龄标化患病率已高达9.7%[1]。良好的血糖控制能够延缓2型糖尿病并发症的发展[2-3]，但是众多患者的血糖控制现状不容乐观[4] 。Bonora等[5]的研究发现，血脂谱中甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)与胰岛素抵抗有关。国内关于口服降糖药治疗(未使用胰岛素)的2型糖尿病患者的血脂水平，调脂药使用情况及血糖控制与血脂谱联系的研究较少。本研究采用多中心横断面研究方法，旨在了解中国2型糖尿病患者的血脂谱情况、用药情况，考察血脂谱和血糖控制的联系以及其可能的机制，可能对中国2型糖尿病患者的防治工作有一定临床意义。

　　对象与方法

　　1. 对象：亚太地区糖尿病治疗实际疗效和治疗模式(Asian-Pacific real-life effectiveness and care patterns of diabetes management，AP RECAP-DM)研究是一项在亚洲及太平洋地区进行的多中心横断面研究。本资料取自于中国大陆部分的研究数据，共16家三甲医院参与了本研究。其入选标准：(1)已诊断为2型糖尿病(ADA标准);(2)诊断为2型糖尿病时年龄至少30岁;(3)仅接受口服降糖药治疗(从未接受过胰岛素治疗);(4)入组前至少已经服用口服降糖药(单药治疗或联合用药)6个月;(5)患者有病历记录，至少包含下列数据：年龄、性别、糖尿病持续时间或诊断年龄、自开始口服降糖药以来应用的所有降糖药;(6)患者签署知情同意书并能完成调查问卷。 排除标准：(1)1型糖尿病;(2)妊娠妇女;(3)不能完成调查问卷的患者;(4)正在参加其他临床研究的患者。本研究通过相关伦理委员会批准，所有参与患者均签署知情同意书。

　　2. 方法：2007年1～6月为研究征募阶段，全国16家医院共纳入478例患者，其中有23例数据缺失。以入组日期前6个月为病历回顾阶段。所有入组的患者在访视时收集血标本，均送中心实验室(北京大学人民医院)检测。同时，该患者在通过统一培训的医师指导下完成AP RECAP-DM研究的问卷调查。

　　3. 统计学分析：定量资料正态分布采用均数±标准差(x-±s)，非正态分布采用中位数、第25百分位数、第75百分位数表示。定性资料采用百分率表示。校正主要的混杂因素后，采用稳健回归模型考察血糖水平和血脂谱的关系。采用趋势检验(用Wilcoxon rank sum test方法)[6]评估胰岛素抵抗随血脂水平的变化趋势。所有分析采用STATA 8.0软件包完成。P<0.05为差异有统计学意义。

　　结　　果

　　1. 2型糖尿病患者基本情况：455例患者，平均年龄60.60岁，其中55.16%为女性。平均糖化血红蛋白水平(HbA1c)为6.72%，平均低密度脂蛋白(LDL)为2.97 mmol/L，TG和HDL的中位数分别是1.54 mmol/L、1.20 mmol/L。体重指数(BMI)、病程、体力活动情况、口服降糖药及调脂药使用情况见表1。使用稳态模式胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)评估患者胰岛β细胞功能，使用稳态模式胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估患者胰岛素抵抗情况。

　　2. HbA1c和血脂的联系(表2)：考虑到多种因素可能对血糖和血脂的联系造成影响，故对表1所列因素在模型中进行考察，发现BMI、运动情况、病程、HOMA-β、HOMA-IR和口服降糖药情况是血糖水平与血脂间联系的主要混杂因素。但HOMA-IR与HOMA-β均由FBG、FINS计算得来，考虑到模型共线性问题，以BMI表示胰岛素抵抗(而不使用HOMA-IR)纳入模型分析。多因素回归结果提示：在校正了BMI、运动、病程、HOMA-β和降糖药种类后，TG、TG/HDL对血糖控制情况存在正向的影响(B=0.091，P=0.030;B=0.112，P=0.012)，HDL对其有负向影响(B=-0.407，P=0.004)，而LDL对其的影响无统计学意义(P=0.679)。进一步考察因素间的二阶交互作用，发现病程和TG、病程和TG/HDL间的交互作用(表3，P=0.005;P=0.016)具有统计学意义。根据病程分层分析(表 4)，发现TG、TG/HDL和血糖控制的联系主要存在于病程较长时(表4，病程>5年时，P=0.003;P=0.002)。　表1　2型糖尿病患者的一般特征一般特征,数值HbA1c表2　血糖控制水平和血脂联系的稳健回归分析表3　TG和TG/HDL与病程的交互作用分析表4　TG和TG/HDL与血糖控制水平联系根据病程的分层分析

　　3. HbA1c和血脂联系的可能机制(表5)：BMI是临床上常用的评估胰岛素抵抗的指标，HOMA-IR是科研中常用的评估胰岛素抵抗的指标。我们对血脂谱三等分组，趋势检验结果提示TG、HDL、TG/HDL和胰岛素抵抗(BMI和HOMA-IR)间存在剂量反应关系(P<0.001)。

　　4. 调脂药物使用情况：(1)所有2型糖尿病患者中，TG>1.70 mmol/L者占所有对象的42.58%，其中80.19%未使用他汀类药，96.86%未使用贝特类药。HDL<1.04 mmol/L者占所有对象的23.83%，其中75.00%未使用他汀类药，未使用贝特类药。(2)血糖控制不良患者(HbA1c>6.50%)中，TG>1.70 mmol/L者占52.81%，其中83.44%未使用他汀类药，96.03%未使用贝特类药;HDL<1.04 mmol/L者占30.86%，其中80%未使用他汀类药，未使用　　　贝特类药。(3)血糖控制不良而且病程长者(>5年)中TG>1.70 mmol/L的占51.72%，其中83.13%未使用他汀类药，96.39%未使用贝特类药。HDL<1.04 mmol/L的占27.45%，其中92.86%未使用他汀类药，未使用贝特类药。

　　讨　　论

　　本研究入选455名仅使用口服降糖药(未使用胰岛素)治疗的2型糖尿病患者。调整了临床上主要的混杂因素后，发现HbA1c与血脂谱中的TG、HDL和TG/HDL有关。这与Khan等[7]的研究结论是类似的，该研究入组1011例2型糖尿病患者，使用口服降糖药治疗或胰岛素治疗。本研究表明血糖和血脂的这种联系在仅服用口服降糖药治疗而未使用胰岛素治疗的患者中仍然存在。而在中国，仅使用口服降糖药治疗的患者仍然占有相当的比例。 Serpa等[8]的研究也发现TG、HDL与HbA1c间类似的联系。该研究入组患者的平均BMI为45 kg/m2，远远超过本研究中患者的平均BMI(24.55 kg/m2)。因此，虽然我国2型糖尿病患者肥胖程度小于西方患者，但在控制血糖过程中仍然要注意血脂谱。本研究相对于上述两个国外的研究，还增加了对这种联系与病程的交互作用探讨和分层分析，结果显示病程大于5年时，血糖与血脂的联系具有统计学意义，提示要尽早加强对血脂谱的干预。另有研究表明，在使用他汀类药降低LDL后，HDL控制不好的糖尿病患者中，冠心病的发病危险高于HDL控制良好的糖尿病患者[9]。这也提示我们，早期干预HDL不仅有利于血糖的控制，也可能有利于心血管事件的管理，具有多重的益处。

　　血糖水平主要取决于胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗[10]。在一项研究中，Mclaughlin等[11]发现BMI>25 kg/m2(肥胖)的患者中，TG和TG/HDL是胰岛素抵抗的敏感指标。我们使用趋势检验的方法发现TG、HDL、TG/HDL与胰岛素抵抗存在剂量反应关系。肥胖和血脂谱紊乱有关，肥胖可能导致糖尿病的机制尚不清楚，但现在明确的是肥胖和胰岛素抵抗有关[12]。肥胖的特征为血循环中游离脂肪酸升高，外周组织中甘油三酯聚积和脂蛋白谱的改变[12-14]。血清中高水平游离脂肪酸和胰岛β细胞脂肪堆积有关，并导致细胞功能障碍，即脂毒性[15-16]。脂毒性和β细胞 GLU-2表达减少[17]，氮氧化物形成增多[18]，β细胞功能损伤[17]和β细胞凋亡[15]有关。国内的一项建立在2型糖尿病大鼠模型上的研究发现糖脂代谢紊乱伴有脂联素受体的表达下降[19]。而脂联素具有促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收的作用[19]。所以，我们推测TG、HDL、TG/HDL和血糖控制的关系其机制可能部分和糖脂毒性、胰岛素抵抗有关。　表5　血脂与BMI、HOMA-IR的趋势分析

　　本研究提示在糖尿病治疗过程中，血糖水平与血脂谱存在联系，要及早加强对TG、HDL、TG/HDL水平的干预。但是，我们的研究却显示中国2型糖尿病患者的血脂干预情况不容乐观。所有2型糖尿病患者中，TG>1.70 mmol/L者占所有对象的42.58%，2型糖尿病且血糖控制不良患者(HbA1c>6.50%)中，TG>1.70 mmol/L者占52.81%，其中83.44%未使用他汀类药，96.03%未使用贝特类药。国内尚缺乏糖尿病患者血糖控制过程中血脂干预的调查。所以，本研究初步观察了2型糖尿病患者的调脂治疗状况，并提示我们在治疗糖尿病的同时，应该重视血脂代谢紊乱干预工作，及早付诸行动。

　　本研究均是在发达城市的三甲医院里完成，同时部分内容使用回顾性调查方法，结论可能存在偏倚。但本文采用全国多中心合作方法，采用标准化问卷由专门培训的医师对患者进行调查，HbA1c等生化指标送中心实验室统一检测，对仅口服降糖药治疗的2型糖尿病(未使用胰岛素)患者进行血糖、血脂、生活习惯等多种因素研究，应该具有一定说服力和临床意义。

　　志谢　默沙东(中国)制药有限公司对本研究资金资助