表柔比星术后膀胱灌注防治非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效

     作者：李锋,曾顺生　　作者单位：广东省梅县人民医院泌尿外科，广东 梅州

　　【摘要】目的：观察表柔比星膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床效果和毒副反应。方法：将62例非肌层浸润性膀胱癌手术患者随机分为观察组和对照组，每组各31例。两组均采用TURBt手术治疗，术后观察组采用表柔比星膀胱灌注治疗，对照组采用卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗，随访1年评价两组复发率，观察毒副反应。结果：观察组随访期内总复发率为12.9%，对照组总复发率为22.6%，两组复发率比较差异有统计学意义(P〈0.05);毒性反应发生率观察组为22.6%低于对照组25.8%，但两组比较差异无统计学意义(P〉0.05);Ⅱ～Ⅲ级发生率观察组为6.5%，对照组为12.9%，两组比较差异有统计学意义(P〈0.05)。结论：表柔比星膀胱灌注可以有效地预防非肌层浸润性膀胱癌的术后复发，且小，表柔比星是一种疗效确切、安全可靠的膀胱灌注药物。

　　【关键词】 非肌层浸润性膀胱癌,表柔比星,膀胱灌注;复发

　　[ABSTRACT] ob[x]jective： To observe the effect and safety of intravesical perfusion of epirubicin (EPI) on postoperative recurrence of normuscle invasive bladder cancer. Methods： A total of 62 cases with bladder cancer surgery were randomly divided into observation group and control group. All patients were treated by TURBt surgery. Patients in observation group were treated by EPI intravesical perfusion， while patients in control group were treated by intravesical perfusion of bacillus calmette-guerin(BCG). A 1-year follow-up was conducted to evaluate the recurrence rates and the toxicity. Results： The recurrence rate of observation group in the follow-up period was 12.9%， while the control group was 22.6%， with significant difference (P〈0.05). The incidence rate of toxicity of the observation group was 22.6%， while the control group was 25.8%， without significant difference (P〉0.05). The incidence rate of Ⅱ～Ⅲ grade toxicity was 6.5%， while the control group was 12.9%，with significant difference (P〈0.05). Conclusions： The EPI intravesical perfusion can prevent postoperative recurrence of normuscle invasive bladder cancer， with less toxicity. EPI is effective， safe and reliable.

　　[KEY WORDS] Normuscle invasive bladder cancer; Epirubicin; Intravesical perfusion; Recurrence

　　膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，也是我国男性泌尿生殖系统发病率高的恶性肿瘤。临床上主要有3种类型：非肌层浸润性、肌层浸润性和转移性，其中非肌层浸润性膀胱癌约占膀胱癌的70%～80%[1,2]。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)仍是非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗方法，但术后易复发，2年内复发率为50%～70%[3,4]，而且大约有10%～15%的患者进展为浸润性膀胱癌，术后的高复发率一直是治疗的难题。术后膀胱灌注辅助治疗可以有效提高患者的生存率，对预防肿瘤的复发和抑制肿瘤向恶性发展有着重要的意义。特别是随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，膀胱内药物灌注治疗的临床疗效得到了显著的提高。近年来，我院对非肌层浸润性膀胱癌术后采用表柔比星和卡介苗(BCG)膀胱灌注辅助治疗，比较二者的临床疗效，旨在为预防膀胱癌的复发寻找一种理想的治疗方案。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　选择2005年12月～2009年12月接受TURBt治疗的膀胱癌患者62例，术后病理活检均明确诊断为非肌层浸润性膀胱癌(Ta～T1，G1 ～G3)，无淋巴结及远处器官转移的初发膀胱癌患者。62年患者中，男性39例，女性23例;年龄 45～81 岁，中位年龄56.5岁;肿瘤单发42例，肿瘤多发20例;TNM分期：Ta 26例，T1 36例;术后病理分级[5]：G1级14例，G2级29例，G3级19例。62例患者随机分为观察组和对照组，每组各31例，两组一般资料比较差异无统计意义(P〉0.05)，具可比性。

　　1.2　治疗方法

　　观察组采用表柔比星膀胱灌注治疗，对照组采用BCG膀胱灌注治疗。术后根据冲洗液颜色判断膀胱内出血情况，两组患者术后6 h内均无明显出血，膀胱冲洗停止后排空膀胱，观察组以50 mg表柔比星加50 mL生理盐水均匀混合后经导尿管灌入膀胱内，对照组以100 mg BCG加40 mL生理盐水均匀混合后经导尿管灌入膀胱内。灌注后嘱患者每15 min改变体位1次，药物在膀胱内保留2 h后排尽。每周1次，计8周，后改为每月1次，共10个月。

　　1.3　观察指标

　　术后每2个月随访1次，随访1年。观察膀胱癌复发率，记录用药期间出现的局部及全身不良反应，包括下尿路刺激综合征、尿路感染等。记录用药后毒性反应，毒性反应根据WHO标准分以下3级：Ⅰ级为镜下血尿或不需治疗的排尿困难;Ⅱ级为肉眼血尿或需治疗的排尿困难;Ⅲ级为血尿引起贫血或膀胱刺激症状超过1周，或顽固性膀胱痉挛等[5]。

　　1.4　统计学处理

　　所有计量资料采用(均数±标准差)表示(x-±s)，数据分析采用SPSS13.0统计分析软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，以P〈0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　两组复发情况比较

　　观察组随访期内有4例，分别于术后6、8、9、11个月复发，总复发率为12.9%;对照组随访期内有7例，分别于术后3、4、5、6、9、10、11个月复发，总复发率为22.6%。两组复发率比较差异有统计学意义(χ2=4.215， P〈0.05)。

　　2.2　两组毒性反应比较

　　毒性反应发生率观察组为22.6%(7/31)低于对照组25.8%(8/31)，但两组比较差异无统计学意义(P〉0.05);Ⅱ～Ⅲ级发生率观察组为6.5%(2/31)，显著低于对照组12.9%(4/31)，两组比较差异有统计学意义(χ2=6.409， P〈0.05)。

　　3　讨论

　　膀胱肿瘤术后复发率非常高，导致膀胱肿瘤高复发的原因有很多，包括膀胱黏膜上皮持续接触致癌物质、膀胱黏膜肿瘤多中心生长、术中肿瘤细胞脱落种植、手术未完全切除病灶致肿瘤残留等[6]。由于膀胱灌注辅助手术治疗可以杀死残留的肿瘤细胞、对于降低术后复发率、延长复发间隔和防止肿瘤进展有着显著的效果，目前膀胱灌注已成为非肌层浸润性膀胱癌TURBt术后的常规的辅助治疗手段之一而在临床上广泛应用。但对于灌注药物的选择一直是临床关注的重点。卡介苗(BCG)是目前的预防膀胱癌术后复发的膀胱灌注药物，但其不良反应明显，灌注后膀胱刺激症状较重，并可能发生BCG败血症以及肉芽肿性前列腺炎，甚至导致死亡[7]。临床观察表明，BCG的疗效与膀胱刺激症状成正相关，患者难以同时获得较长的生存期和较高的生存质量[8]。

　　表柔比星是新一代的蒽环类抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药物，能进入细胞核与DNA结合，通过抑制聚合酶从而抑制DNA复制与转录，在S期和G2期有强大的细胞毒性效应[9]。目前的研究已证实表柔比星具有抗癌活性更强和抗癌谱更广，而且其耐药性少，能够迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度[10]。国外的研究报道[11]，表柔比星用于移行上皮癌的治疗时，仅少量吸收入血，其毒性反应低[12]。因此，本文选择表柔比星作为预防非肌层浸润性膀胱癌TURBt术后复发的膀胱灌注药物，并与BCG为对照组，结果显示：观察组随访期内，总复发率为12.9%，对照组随访期内总复发率为22.6%，两组复发率比较有显著性差异(P〈0.05)。毒性反应的比较：观察组Ⅱ～Ⅲ级发生率显著低于对照组(P〈0.05)。在本组资料中，不良反应多为膀胱刺激症状，偶有排尿困难及流感样症状(低热、乏力、困倦等)，大部分患者均能耐受，仅需对症处理。表明表柔比星膀胱灌注预防膀胱癌复发是可行的。

　　综上所述，表柔比星膀胱灌注可以有效地预防非肌层浸润性膀胱癌的术后复发，且小，因此，我们认为表柔比星是一种疗效确切、安全可靠的膀胱灌注药物。但由于本组样本数较少，随访时间不长，还有待于临床做进一步深入的研究。