21例重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性心包积液的临床观察

　　作者：邵丽华,张若燕　　作者单位：辽宁省丹东市中医院 肿瘤科 118000

　　【摘要】目的临床初步评价重组改构人肿瘤坏死因子(rmhTNF)治疗恶性肿瘤所致心包积液的近期疗效和毒副反应。方法21例恶性肿瘤并发恶性心包积液患者，心包穿刺引流积液后心包内每次灌注rmhTNF1500万IU+地塞米松5mg，每周给药1次，观察其疗效和毒副反应。结果 rmhTNF平均给药2.5次，总有效率90.5%，其中CR 6/10，PR 3/10。主要为寒战、发热，发生率为71.4%，未见到明显胃肠道和骨髓抑制毒副反应。结论 rmhTNF心包内灌注对心包积液控制疗效好，毒副反应可耐受，可应用于晚期肿瘤恶性心包积液的临床治疗。
　　【关键词】 rmhTNF 癌性心包积液 心包内灌注
　　中晚期恶性肿瘤患者常有多处转移，当转移到心包时会出现心包积液，控制心包积液的生长是缓解中晚期恶性肿瘤症状、提高生存质量的关键。传统的治疗方法多采用穿刺后注入化疗药物，但副作用多，且晚期衰竭患者多难以接受。我院自2004年至2009年应用重组改构人肿瘤坏死因子心包内灌注治疗癌性心包积液，效果满意，报道如下。
　　1.材料与方法
　　1.1 材料

　　21例经病理和(或)细胞学确诊的癌性心包积液住院患者，经胸片、CT或B超等检查证实，均为中量以上心包积液。男性13例，女性8例;年龄(24～81)岁。其中肺癌11例，淋巴瘤2例，乳腺癌4例，食管癌1例，其他癌3例。全部患者既往均经不同方案全身化疗或心包腔穿刺抽水，但未能控制;本次治疗前1个月内均未行全身化疗及局部药物灌注治疗。入院后常规检查肝、肾功能均正常，心电图及心肌酶谱基本正常，无药物过敏史，KPS评分>50分，预计生存期在2个月以上。治疗前体温、血压均正常。
　　1.2 方法

　　B超定位后行心包腔内置管，2～3d内进行充分引流，心包积液引流干净后给予治疗。每周1～2次于心包腔内注入生理盐水30ml+rmhTNF 1500万IU+地塞米松5mg，药物注入完毕后封管保留2～3d。若心包内液体较多时可重复以上放液加药程序，2次加药时间一般间隔5～7d，直至治疗结束。每次治疗后均嘱患者采取15min多次变换体位，2h后自主体位。连续治疗3～4次。除治疗外，出现不良反应给予对症处理。治疗后每周检查胸片或B超及心电图、心肌酶谱、血常规和肝肾功能，连续4周。
　　1.3 疗效评定标准

　　按WHO标准进行评定：(1)完全缓解(CR)：心包积液消失,并持续4周以上;(2)部分缓解(PR):症状明显减轻，心包积液消失50%以上，并持续4周以上;(3)稳定或无变化(NC)：心包积液由血性变黄色、颜色变淡或瘤细胞学转阴;(4)进展(PD)：心包积液短期内又大量增加。
　　毒性反应按WHO分为：0(无)，Ⅰ度(轻度)，Ⅱ度(中度可以耐受)，Ⅲ度(重度不可耐受)，Ⅳ度(产生并发症)。
　　2.结果

　　2.1 疗效

　　本组患者CR13例(61.9%)，PR6例(28.6%)，NC 2例(9.5%)，PD 0例(0%)，总有效率90.5%。对全部患者的观察时间超过1个月，经rmhTNF治疗后心包积液消失长达10个月。本组患者治疗后，胸闷、心慌、气紧、阵发性咳嗽或端坐呼吸、下肢水肿等症状减轻明显。治疗后心电图检查较治疗前有不同程度好转。
　　2.2 毒副反应

　　rmhTNF主要副反应是轻、中度寒颤发热，占71.4%(15/21例)，给予安痛定或赖氨匹林对症处理可以缓解;若给予地塞米松及异丙嗪预处理，则可减轻副反应发生。2例出现胸痛，偶见胃肠道反应，无明显心、肝、肾功能损害和骨髓抑制反应。本组患者偶见III度寒颤发热，未发现Ⅳ度副反应。
　　3.讨论

　　恶性心包积液是肿瘤并发的一种急症,易导致心包填塞,是常见的致死原因之一。因此,迅速、有效的控制心包积液,较治疗原发病更为急迫。出现心包积液的肿瘤患者大多为中晚期患者,全身免疫功能较差,往往不能耐受全身化疗及局部化疗药物注射。此时通常给予减轻患者痛苦、延长患者寿命的姑息治疗。TNF是由激活的单核巨噬细胞产生的一种可溶性多功能细胞因子，可直接作用于T、B、NK和巨噬细胞,在细胞水平发挥生物效应，其抗肿瘤作用无明显的种族异性,是目前发现的抗肿瘤活性强的细胞因子之一[1]。而天然TNF半衰期短，又无对肿瘤组织特异性亲和力，故用静脉注射很难在肿瘤局部达到高浓度。临床研究表明，全身应用TNF疗效很差，不良反应严重。而局部注射或瘤体内直接注射则疗效较好[2]。有研究报道，对肿瘤大鼠腹腔内注射大剂量重组人TNF,其体内可产生抗肿瘤效应，肿瘤生长减慢。TNF对肿瘤蛋白质的远期影响主要是合成代谢明显减少，从而导致肿瘤生长的抑制[3]。重组改构人肿瘤坏死因子大大扩展了它的临床适应性[4]。不仅具有直接抗肿瘤细胞的细胞毒作用，对肿瘤具有直接溶解及抗增殖作用，而且rmhTNF还具有免疫调节作用，亦能增强NK细胞及巨噬细胞的细胞毒作用，诱导IL22的合成和FC受体Ia抗原的表达[5]。近年来,，rmhTNF临床试验及应用主要集中在肿瘤局部应用，结果取得了较好的治疗效果，同时避免了全身用药的严重毒副反应。目前应用生物调节剂治疗心包积液已有大量报道[4]，如IL-2、干扰素、力尔凡、TNF，虽然多数有效率亦可达80%左右，但CR率多在30%～40%之间，且给药次数较多，疗程较长。我们的初步临床观察发现rmhTNF治疗恶性心包积液，疗效非常显著，半数以上患者给药2～3次后即可达CR。临床常见为发热、乏力、消化道反应。其发热经预处理后其发生率可明显降低，对心、肝、肾器官均未见严重影响。因其疗程短，疗效确切，且无严重毒副反应，是不愿意接受局部化疗灌注疗法的患者选择性用药之一，临床值得进一步推广使用。
　　【参考文献】
　　1 NaKamolo T，Inagawa H，aKagiK，et al.A mew method of anlilumor therapy with a high dose TNF perfusion for unresectable liver turners[J]. Anticancer Res, 2000, 20(6A), 4087-4096.

　　2 汤钊猷主编.现代肿瘤学[M].第2版.上海:上海医科大学出版社,2000. 517.

　　3 叶胜龙,汤钊猷, Bruce R Bistrian.肿瘤坏死因子对恶性肿瘤蛋白质代谢和细胞周期动力学的影响[J].中华肿瘤杂志, 1994, 16: 349-351.

　　4 陆琰君,曹玮.肿瘤坏死因子在肿瘤研究和治疗领域中的新进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志, 2002, 9: 297-299.

　　5 周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版,北京:人民卫生出版社,2003:415-416.