非诊断试验单组目标值设计的评价方法

         随机对照试验(RCT)通过随机分组和设立对照来减少试验可能发生的偏倚，提高试验质 世。由于随机对照临床试验的要求严格、科学性强，研究证据可靠，现已被广泛推崇。然而，由 于医疗器械具有一些特殊性，往往并小适用随机对照试验，比如，所研究的器械无法进行}l浊 操作，受试者不能依从随机化分组方案等。 近年来，非随机对照设计越来越受到重视，其中，目标值法在医疗器械非随机对照临眯试 验中应用特别多，在美刚FDA对医疗器械审评中，目标值法在某些医疗器械临床试验中的应用已被认_n』，井将其作为RCT不适合时的替代方法之一。本章将具体介绍单组目标值法的应用步骤，试验假设、样本址的确定及日标值呵信区间的估计。

         一、方法介绍

         美国FDA对日标值(ob[x]jective performance criteria，OPC)的定义为：从大量历史数据库 （如，文献资料或历史记求）的数据中得到的一系列可被广泛认可的性能标准，这些标准可以作为说明某些器械的安全性或有效性的替代指标或临床终点。通常目标值由靶值( target)和单侧可信区间界限（通常为95%单侧可信区间界限）组成，其中，单侧可信区问界限为重要，近 些年来，有时仅用单侧可信间界限表示。 
         对于某些器械，如果存在本研究领域临床认可的、国内外的该器械的主要疗效／安全性评价指标及其评价标准，那么可以此评价标准作为目标值，并根据该目标值|1算临床试验所需样本量，进行符合该目标值的单组试验。 试验结果的评价．同样应采用主要评价指标的点估汁值和单侧可信区间，并将他们与相应门标值进行比较。一般要求点估计值及其单侧可信区问界限均分别不低于（或不高于）()PC的靶值和单侧可信区间界限。但通常，更侧重单侧可信区间界限间的比较，如果单侧可信区间 界限不低于（或不高于）()PC的单侧町信区间界限，即可认为医疗器械的有效性（或安全性）达标。

         二、应用步骤

         应用目标值法进行临床试验的基本步骤为：

         1．根据临床专业知识确定研究器械的主要疗效／安全性评价指标。

         2．根据历史数据或审评机构，明确本研究领域临床认可的、国内／国外的疗效，‘安全 性评价标准（如FDA/SFDA指导原则、ISO标准、国标或部标等规范或指南）．并以此作为皇要评价指标的目标值。 3根据日标值确定该临床试验所需的样本世，即受试者人数。

         4．所有受试者接受该医疗器械的治疗或检查，观察其有效性和安全性指标。

         5．估计主要评价指标的单侧95%可信区间，并与目标值进行比较，得出结论
         三、检验假设与统计分析
         应用目标值法的医疗器械临床试验是将主要指标的单侧95%可信区间与目标值进行比较的单组试验，其分析的主要评价指标往往为二分类变撞（例如，验证射频消融导管的即刻手术成功率>85%），此时，可将该类临床试验视为单样本率与已知总体率的比较研究，故其检验 假设为：
 

         式中，α为检验水准，常取双侧0. 05或单侧0 .025;1-β为检验效能，一般取值80%;P0为OPC的95%可信区间界限值；P为预期主要终点的发生率；Z1-α和Z1-β为标准正态分布的分位数。值得注意的是，当数据来自人数有限的总体时，需对样本量的估计值进行调整，即n’=nN／(n+N)，其中n’为调整后的样本量估计值，”为通过公式求得的样本量估计值，N为总体的人数 当P或P0接近0或1时，Dixon，Massey (1983)和Chernick，Liu (2002)提出，应基于累 积二项分布汁算检验效能，再由预期的检验效能反推所需样本量。在计算样本量时，先设定样 本量初始值，然后根据检验水准α和二项分布B(n，P0)得到拒绝域，再由拒绝域和二项分布B

         式中，p为预期的主要评价指标均值。μ0为OPC单侧95%可信区间界限；σ为预期的总体标准差。在计算样本量时，一般先设定样本量初始值，然后迭代样本量直到所得的检验效能满足条件为止。此时的样本量，即研究所需的样本量对于部分定性指标和定量指标的样本量估计，需要不断迭代来计算，如果手工计算会非常复杂。随着计算机技术的发展，可应用样本量计算的专业软件，如nQuery，PASS等，进行估 计，也可用SAS软件编程来估算样本量。 2可信区间的估计区间估计是按预先给定的概率(1-α)所确定的包含未知总体参数的 一个范围，该范围称为参数的可信区间或置信区间(confidence interval，CI)，其含义为：如果能进行重复抽样试验，平均有1-α（如95%）的可信区间包含了总体参数；预先给定的概率1-α称为可信度或置信度(confidence level)，常取双侧0.05或单侧0.025。可信区间通常由两个 可信界限(confidence limit，CL)构成，其中较小的值是可信下限(lower limit，L)，较大的值是可信上限(upper limit，U)，一般表示为(L，U)。 (l)定性指标：对于定牲资料，可根据np(l-p)的大小，采用近似正态法或精确二项分布法来估计可信区间，其中，”为病例数，尸为试验得到的主要终点发生率。 当nP(l-P)>5时，采用正态近似法，根据“分布可得主要终点发生率的单侧1-α可信区 间为：

         四、实例分析

         某临床试验欲骀证某射频消融导管的有效性和安全性，由于射频消融导管技术成熟风险 可控，在临床的应用较为广泛，其预期疗效相对明确，所以采用单组目标值设计。 美国FDA有相关产品的临床试验指导原则（见Cardiac Ablation Catheters Generic Ar— rhythmia indications for Use; Guidance tor Industry)，其中明确规定了酸类产品的主要疗效 评价指标为：即刻手术成功率和术后3-6个月随访时的成功率。

         且规定射频消融导管的评价

         标准为：即刻手术成功率的95%可信区间下限必须>85%；术后3-6个月随访时的成功率的95%可信区间下限必须>80%。 以指导原则规定的成功率的95%可信区间F限作为目标值，如果通过临床验证试验，证明试验产品的成功率的95%可信区间下限达到并超过卜述日标他，则可以认为该射频消融导管能够满足临床应用的要求。接下来以主要评价指标之一的即刻手术成功率为例，给出样本 量和可信区间估计的过程。

         1．建立检验假设，确定检验水准

         其中，P为试验预期射频消融导管的即刻手术成功率（预期能达到95%），P0为OPC95%可信区间下限僮(规定为85%)。检验水准n取单侧0. 025。

         2.确定试验所需样本量验预期射频消融导管的即刻手术成功率为95%，OPC的可信 区间下限为85%。由于P和P0较接近1，当检验水准取单侧0.025，检验效能取80%时，根据累积二项分布法得出，本试验至少需要人选受试者79例；考虑研究过程中大可能出现20%的脱落率，故本研究预计人选患者99例。根据计算公式，用SAS统I1软什编稚宴现样本量的

         4.结果解释 
         统计分析结果显示，该射频消融导管的即刻手术成功率的单侧95%可信区间下限值为91%，达到并超过目标值85%，可以认为该射频消融导管能够满足临床应用的要求。

         五、单组目标设计方法的适用条件
         1．低风险、成熟的产品 目标值法由于没有对照组，因此无法与市场同类产品对比，不能得到临床实践的广泛认可，因此仅适用于低风险产品，手术成功率必须高于90%，在试验进行前与进行过程中，需要反复与SFDA及临床专家、统计专家进行论证。

         2．目标值的确诊需要获得充分的支持临床试验应用单组目标值法的关键是确定目标值。目标值应由大样本数据扛总得到，有足够多的文献数据的支持，且单侧可信区间界限值应被临床业界广泛认可和接受．必须为国内／国外的疗效／安全性评价标准（如：FDA/SFDA指导原则、ISO标准、国标或部标等规范或指南）。

         3．保证试验样本量充足在试验设计阶段，要准确地估计样本量，保证具有充足的检验 效能。此外，与随机对照试验相比，目标值法的优点是需要的样本量少。虽然目标值法使得医 疗器械临床试验简单易行，但试验前期工作需要搜集大量的同类产品的临床试验结果资料，来 确定可被广泛接受的目标值。

         4．充分了解试验的影响因素目标值法不设立对照组，无法调整非处理因素对结果的影 响，所以在解释上带来一定困难。研究结果的解释必须限定在某些特定条件之下。如受试者 的人选标准和排除标准必须明确，如果年龄、性别、疾病严重程度发生改变，临床试验结果也会随之改变；医院的医疗及护理水平的高低也会对试验结果造成一定影响。这不仅要求临床试 验的质量控制要严格，也要求确定目标值时要充分考虑到各种因素的影响。