血清胆红素与高血压病颈动脉粥样硬化的相关性研究

         高血压、高血脂等心血管疾病的传统危险因子已得到充分重视，但血清胆红素水平与心血管病的关系尚未受到充分关注。近年来研究表明，胆红素具有很强的抗氧化作用，能抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipopmtein，ox-LDL)的生成，防止动脉粥样硬化(Athemsclemsis，As)。大量的研究表明脂蛋白是As的危险因素。有关脂蛋白和胆红素与高血压的关系目前报道较少。笔者拟通过检测高血压病颈动脉粥样硬化患者血清胆红素，研究其在高血压病颈动脉粥样硬化的作用，为临床寻找高血压病患者病情监测、疗效观察和预后判断的更灵敏有效指标。现报告如下。

         1 资料与方法

         1.1 一般资料：选择2011年12月～2013年12月安溪县医院内科门诊和住院确诊的高血压病患者96例，男53例，女43例，年龄 55～75岁，平均(65.08±6.11)岁。通过中医辨证肝火亢盛证24 例，男13例，女11例;阴虚阳亢证21例，男11例，女10例;痰湿壅盛证26例，男15例，女11例;阴阳两虚证25例，男14例，女11 例。正常对照组：共30例，男17例，女13例，年龄52～76岁，平均(64.73±6.31)岁。

         1.2 高血压的诊断标准：采用卫生部、高血压联盟2005制定的《中国高血压防治指南》(修订版)收缩压(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)和/或舒张压(DBP)≥90 mm Hg。高血压病的诊断标准：确定为高血压且排除为继发性。颈动脉粥样硬化(As)程度的超声诊断分型按参考文献，将IMT<0.9 cm 为正常，IMT≥0.9 cm，但≤1.2 cm诊断为颈动脉硬化[1]。

         1.3 病例纳入标准：符合以上高血压病合并颈动脉粥样硬化诊断标准;年龄55～75岁;签署知情同意书。

         1.4 病例排除原则：继发性高血压病患者;妊娠妇女;有严重肝肾疾病者;严重感染患者;意识障碍者。

         1.5 血液标本采集：研究对象空腹12 h后，在清晨抽取肘静脉血 5 ml，置于普通干燥管中，待血液凝固后将标本经3 000 r/min离心15 min后分离血清，将分离后的血清一部分用于采血当天测定血脂、胆红素，另一部分血清标本置于-20℃以下的冰箱中保存待测，6个月内完成氧化修饰的低密度脂蛋白(ox-LDL)测定。

         1.6 指标测定：血清胆红素采用重氮法测定，TC、TG采用酶法测定，LDL-C采用选择性抑制法测定，所用试剂及校准品由美国贝克曼-库尔特公司和英国RANDOX公司配套担供，在CX5 delta 全自动生化分析仪(美国贝克曼-库尔特公司)上测试。ox-LDL 试剂盒由美国Gene May公司出品，上海蓝基生物科技有限公司提供。血清ox-LDL的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，按照试剂盒说明书进行。LDL-C采用Friedward公式计算(为确保LDL-C 值的准确性，TG>4.52 mmol/L不予采用);颈动脉内膜中层厚度(IMT)：应用美国HP4500型彩色多普勒超声诊断仪，7～13 Hz变频线探头，由专人测量颈动脉IMT。

         1.7 统计学方法：使用SPSS 13.0对各项资料进行统计、分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

         2 结果
 

         2.1 高血压病组与对照组血清胆红素比较：高血压病组的 TBIL、IBIL低于对照组(P<0.05)，而DBIL差异无统计学意义(P>0.05)。

         2.2 高血压病组与对照组血脂比较：高血压病组的TC、LDL、oxLDL的值均高于对照组，而HDL值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而TG差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

         2.3 高血压病组血清胆红素及血脂的相关性：对高血压病合并颈动脉粥样硬化患者的TBIL、DBIL、IBIL、TC、TG、ox-LDL 分别spearman等级相关分析，TBIL、DBIL、IBIL与ox-LDL分别呈显著负相关，相关系数分别r=-0.377、-0.376、-0.379。上述P值均<0.05。结果见表3。

         3 讨论
 

         胆红素长期以来被认为是对机体有害的人体排泄物，但通过实验室研究，胆红素是一种天然的氧化剂[2-3]。国内黄维义等报道血清总胆红素浓度与ox-LDL、脂质氧化终产物呈负相关。这些研究从不同方面证实了胆红素在人体中的抗氧化能力[4]。动脉粥样硬化本质上是脂蛋白的氧化修饰导致的大中动脉内膜的慢性炎症过程，胆红素作为一种内源性的抗氧化剂，能够在一定程度上阻止低密度脂蛋白(LDL)的氧化过程，减慢动脉粥样硬化的进展[5]。高血压病主要的危害之一是导致广泛的动脉粥样硬化，常累及的部位为颈动脉、主动脉和冠状动脉，其中颈动脉位置浅表，易于暴露，检测起来方便安全，故本文研究选择颈动脉作为观察动脉粥样硬化的窗口，以探讨高血压病患者合并动脉粥样硬化与血清胆红素的关系。结果发现：高血压病颈动脉粥样硬化组的TBIL、IBIL低于对照组(P<0.05)，而两组DBIL差异无统计学意义(P>0.05)，说明低浓度血清胆红素是高血压病患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素之一。因此，高血压病患者合并低胆红素血症应引起临床足够的重视并予以相应的治疗。本研究中将胆红素的各成份与血脂进行等级相关分析，结果显示高血压病合并颈动脉粥样硬化患者中TBIL、DBIL、IBIL 与ox-LDL分别呈负相关，由此认为血清胆红素对血脂影响的机制可能涉及脂质代谢，尤其LDL的氧化和胆固醇的合成与清除，这与胆红素对As的保护作用相符。也有研究发现，胆红素的防止 As作用与其抑制平滑肌细胞的增殖有关[6]。低胆红素血症是AS的危险因子，因而通过何种途径来提高胆红素，从而干预AS的防治值得思考，临床上尚无提高胆红素水平以防治的报道。值得研究的方向：胆红素生成的限速酶-HO 可被一系列氧化应激因素所诱导[7]。因而升高胆红素浓度是可能的，但这方面的研究尚未开展。Hunt等说明低胆红素是由于基因突变造成的[8]。随后，这一理论在大规模的人群调查中进一步证实[9]。因此，将来可望通过基因工程技术来提高血清胆红素水平，从而达到防治AS的目的。

         4 参考文献

         [1] 邹艳华,戈晓华.颈动脉超声多普勒实用手册[M].北京:学苑出版社,1996:26.
 

         [2] Stocker R,Glazer AN.Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin[J].Pro-c Natl Acad Sci USA,1987,84(30):5918.
          [3] Stocker R,Yamamoto Y.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science,1987,23(11):2043. 
         [4] 黄维义,曹林生,贺立群.冠心病患者胆红素浓度变化及其对低密度脂蛋白氧化修饰水平的影响[J].中国实用内科杂志,2001,21(1):23.

         [5] 杨俊娟,程宇彤,张钧华.胆红素和氧自由基与心血管疾病的关系 [J].中国动脉硬化杂志,2OO6,14(8):53.
 

         [6] Taille C,El-Benna J,Lanoe S,et a1.Mitochondrial,respiratory chain and NAD(P)H oxidase are targets for the antiproliferation effect of carbon monoxide in human airway smooth muscle[J].Biol Chen,2O05,27(13):2535.
         [7] Ishikawa K,Navab M.Induction of heme oxygenase-1 in hibits the monocyte transmigration induced by mildly oxidized LDL[J]. ClinInvest,1997,100(5):1209.
 

         [8] Hunt SC,Hopkins FN.Evidence for a major gene elevatings erum bilirubi-n concentration in Utah pedigrees[J].Arterioscler Thromb Va se Biol,1996,16(8):912.
 

         [9] Hunt SC,Kornenberg F.Association of plasma bilirubin with coronary heart disease and segregation of bilirubin as a major gene trait:the NHLBIfamily heart study[J].Arterioscler,2001,154(3): 747.
 

         [收稿日期：2014-05-14 编校：郑英善]