持之以恒重视慢性乙型病毒性肝炎临床研究

　　2010年是慢性乙型病毒性肝炎(CHB)研究领域不平凡的一年。在国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项的推动下,科研人员更重视临床研究,并意识到,临床研究须循序渐进,持之以恒,将研究重点投入到建立和管理中国人的乙型肝炎研究队列和相关的临床标本库,而不是一味追求发表所谓的SCI论文,应通过扎实工作来逐步提高疗效,通过个体化治疗策略减少肝脏疾病的进展,从而达到降低肝脏疾病相关死亡率的目标。 　　
　　在国内,乙型肝炎科技重大专项的顺利结题和滚动,全国乙型肝炎临床和科研数据平台(CR-HepB)的启动,多项专家共识的公布,替诺福韦中国注册临床研究一年数据分析的完成;国际上,亚太肝病学会和欧洲肝病学会乙型肝炎治疗指南的更新,替诺福韦长期治疗逆转肝硬化和青少年临床研究数据的公布。这些重大事件影响深远,都为2012年乙型肝炎研究领域画上浓重的一笔。 　　
　　一、我国乙型病毒性肝炎临床研究领域的进展
　　1多项重要临床研究结果公布:2012年,国家科技重大专项“十一五”课题顺利结题。“十一五”期间,CHB临床治疗领域课题的主要目标和任务是提出适合我国国情的个体化、标准化和规范化的CHB的个体化治疗策略,通过长期抗病毒治疗减少肝脏疾病进展,降低肝硬化和肝癌的发生率和病死率。围绕这一目标,中国专家设计了一组原创性的多中心、随机、对照和前瞻性的临床研究,课题组通过前瞻性临床研究证实根据24月病毒学应答调整核苷(酸)类药物的治疗策略可明显提高病毒学应答率并降低耐药发生率。研究结果表明,通过替比夫定优化治疗方案(EFFORT研究,NIH注册号:NCT00962533),76周的病毒学应答率从61.1%上升至74.0%,耐药率从11.4%下降至⒈4%;在长效聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)优化治疗方案(EXCEL研究,NIH注册号:NCT01086085)中,24周治疗后,有25%(66/261)的受试者达到快速应答;快速应答者24周HBeAg定量较基线下降水平及HBeAg血清转换率显著高于非快速应答者。中国专家在美国肝病年会上公布了REALM中国子研究三年结果。这是一项针对恩替卡韦疗效和安全性而进行的为期十年的临床实践研究,处于疾病不同阶段,及不同治疗经历的来自全国16个省(市),50家医院的5333例中国患者参与了此次全球性的Ⅳ期临床研究。这也是目前正在中国开展的历时长,规模大的抗Ⅲ;V药物上市后临床实践研究,其三年疗效和安全性数据进一步证实了注册临床结果,恩替卡韦治疗组的3年病毒学应答率显著高于其他药物治疗组(拉米夫定、阿德福韦或替比夫定)(84%对比55%)。这一长期研究队列患者的转归结果已引起国内外的广泛关注。另一项OSST研究是针对NAs经治患者的临床研究(NIH注册号:NCT00940485),研究结果显示在恩替卡韦治疗取得应答的患者中,换用Peg-IFN治疗娲周的HBsAg清除率显著高于恩替卡韦继续治疗(10.3%对比0)。 　　这一系列临床研究结果将造福我国乙型肝炎患者,为我国乃至亚太地区乙型肝炎防治指南的制定提供了高等级循证医学证据。此外,2012年同时启动了“十二五”课题。十二五期间,乙型肝炎课题的主要目标和任务是通过乙型肝炎治疗新方案,进一步提高乙型肝炎治疗疗效,提高HBsAg转阴率,降低肝硬化和肝癌发生率。课题组将继续集中全国的优势力量,发挥大兵团作战、集团作战的优势,造福广大乙型肝炎患者,提升我国在这一研究领域的国际地位。 　　
　　此外,2012年底,在全国18个临床研究中心开展的替诺福韦Ⅲ期注册临床研究完成了1年的数据分析。基于该项研究,替诺福韦在中国将会增加CIIB治疗的适应证,将给中国的乙型肝炎患者带来新的治疗选择,将会有更多的乙型肝炎患者获益。 　　　　         2.慢性乙型肝炎临床和科研数据平台(CR-HepB)的启动:⒛12年,经卫生部批准,中国肝炎防治基金会协调中华医学会肝病学分会决定,我国肝病领域启动了具有划时代意义的CHB临床和科研数据建设平台(CR-HepB)计划。到2013年1月19日,全国13家单位已经纳入6818例患者,完成随访46842例次。相信随着平台的健全,也必将成为一个国内学术机构与国际同行之间的学术交流合作平台。 　　
　　3,NAs治疗CHB耐药及其管理专家共识公布:随着NAs抗病毒药物在临床的广泛应用,HBV对抗病毒药物的耐药问题就一直困扰着广大临床医生和患者。⒛08年我国有关专家曾发表《乙型肝炎病毒耐药专家共识》,并在2012年再次更新,该共识将进一步规范我国乙型肝炎治疗中的耐药管理。 　　
　　4.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见的形成:采用Fibroscan进行的肝脏瞬时弹性成像技术通过检测肝脏硬度值诊断肝纤维化/肝硬化,诊断肝炎肝硬化效能优于其他诊断指标。TE在欧洲应用已经较普遍,我国临床上对于如何解读和评价TE测定结果、未来研究重点还有不少困惑。由中国肝炎防治基金会组织专家撰写《瞬时弹性扫描技术诊断肝纤维化专家意见》;即将定稿并发表。由于临床上主要是慢性乙型和丙型肝炎的研究结果,相对其他慢性肝病肝纤维化诊断应用研究文献较少,因此本专家意见将会随着临床实践的进展及证据积累不断修订和完善。 　　
　　二、国际乙型病毒性肝炎研究领域进展 　　
　　1,美国肝病学会和欧洲肝病学会指南的更新:2012年2月18日,美国肝病学会在台湾召开的亚太肝脏病年会上发布了各受关注的《亚太地区慢性乙型肝炎管理共识:2012年更新版》。新版指南紧密结合亚太地区CHB的流行病学特点及医疗现状,总结了4年来国际乙型肝炎治疗的新循证医学证据,参考其他指南和规范,结合亚太地区抗病毒药物的发展现状,对CHB管理的热点问题和难点问题进行了系统阐述。 　
　　新版指南在抗病毒治疗前的患者评估内容中增加了对病毒基因型和HBsAg定量的评估;并指出对于出现进展性肝纤维化或者肝硬化的患者,结合HBVDNA水平即可考虑开始抗病毒治疗,无论ALT水平高或低;而对于不适合行肝脏穿刺评估肝脏病理状况的患者,新版指南提出可将肝脏弹性扫描测定等无创肝脏纤维化检测作为肝脏穿刺的替代检测方法。新版指南增加了2008年后在亚太地区部分国家上市的替诺福韦的相关临床数据,并明确指出将恩替卡韦和替诺福韦作为一线或优先选择的NAs,与美国肝病学会和欧洲肝病学会指南基本一致。 　　
　　2012版欧洲肝病学会慢性乙型肝炎诊疗指南在2012年4月推出,相较于2009版指南,新版指南更加肯定了病毒抑制给组织学带来的改善,同时指出理想治疗终点是HBsAg消失,但当前不容易获得,更实际的重点是获得持续或维持病毒学缓解。在关于NAs停药方面,新版指南指出停药后的持续应答率为40%~80%。,提示停药后复发率很高,需长期治疗,明确指出获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗12个月,指出使用Peg-IFN为基础的治疗策略CHB患者获得停药后持久免疫控制的比例更高。 　　
　　2.替诺福韦临床数据的更新:替诺福韦是一种对HBV复制有长期抑制作用的无环腺嘌呤核苷酸类似物。国外研究数据表明经过5年的替诺福韦酯治疗,大部分患者可达到持续病毒抑制,无替诺福韦相关耐药的发生。替诺福韦长期治疗持续抑制HBV还可使肝纤维化及肝硬化改善,近Lacent杂志上一项临床研究报告结果显示在641例接受随机治疗的患者中,585例(91%)进入了开放标签阶段,接受替诺福韦治疗,其中489例(76%)完成了240周的治疗。54%的患者完成了基线和第240周的肝活组织学检查,这些患者中有87%在组织病理学方面有改善,51%在第以240周时有肝纤维化逆转(P<0.0001),其中基线时伴有肝硬化的%例患者中,饵%的肝硬化消失(即Ishak评分降低≥1)。此外,近期Murray等公布的一项临床试验结果表明,成人用抗病毒药物替诺福韦可安全有效地治疗青少年HBV感染。这项随机双盲安慰剂对照临床试验共纳入了101例年龄在12至17周岁的青少年患者,结果显示替诺福韦治疗组89%的受试患者出现病毒学应答而安慰剂组所有患者均未出现HBV抑制。没有报道出现安全性问题,实验人群亦未出现耐药现象。然而此研究只限于青少年人群,有关替诺福韦用于更小年龄儿童的进一步研究还正在进行中。 　　
　　

　　三、乙型肝炎研究领域亟待解决的问题
　　尽管近十年来乙型肝炎治疗领域取得了重要进展,但目前抗病毒治疗整体疗效仍不满意,相比丙型肝炎抗病毒治疗可以达到让大多数患者治愈的目标相比,乙型肝炎的抗病毒治疗目标目前还只能是通过持久抑制病毒复制来延缓肝病进展。乙型肝炎研究领域还存在诸多亟待解决的问题:
　　1.NAs抗病毒治疗的长期安全性、耐药和停药标准如何?长期用药的安全性和耐药问题:CHB需要长期抗病毒治疗,这一点在业内已经达成广泛共识。目前国内外指南均使用强效低耐药的NAs,但有关长期治疗(7年以上)的安全性及耐药结果,仍缺少大样本的临床研究数据。未来需要通过多中心、大样本的研究队列来阐明这些问题。NAs停药标准如何?如何优化指标以降低停药后复发?目前乙型肝炎治疗指南所的停药标准,其停药后复发的资料还相对欠缺,初步资料显示,按照现有标准实现停药的患者,停药后1年内出现病毒学反弹的患者比例接近gO%,出现生物化学反弹的患者比例近30%。如何实现更为安全的停药、减少停药后复发率,需要通过更多的探索来优化现有停药标准。 　　
　　2.HBsAg定量在疾病自然史、疗效预测和个体化治疗方面的价值如何?HBsAg定量检测近年受到广泛关注,已经有一些关于其在疾病自然史、…治疗疗效预测方面的报告,但仍需要更多的临床研究,尤其是更高等级的循证医学证据来验证其临床应用价值。台湾的研究显示,对于HBV载量较低(<2000IU/ml)的患者,HBsAg定量水平可以帮助预测患者疾病进展的风险。长期随访研究也发现,HBsAg<100IU/ml者发生HBsAg清除的机会大大增加。但这些研究结果还有待更多研究来证实。 　　3.如何利用无创肝纤维化评估手段来评估肝脏疾病严重程度以及用于治疗或未治疗人群的长期随访跟踪?肝纤维化程度的评估对于抗病毒治疗人群的选择及抗病毒疗效的评估非常关键,肝活组织学检查因为有创性限制了其临床应用。无创肝纤维化评估手段,特别是Fibroscan对于严重肝纤维化的判断有很好的评估效能,但目前还没有关于无创肝纤维化评估手段在抗病毒治疗过程中的动态变化的研究。我们在国家科技重大专项支持下,开展了抗病毒治疗过程中肝活组织学检查与无创肝纤维化包括血清学指标和Fibroscan的动态变化的临床研究,相信将为这一领域的拓展提供重要数据支持。 　　
　　4.将来是否会出现新的针对其他靶点的抗HBV药物?近十年来乙型肝炎抗病毒治疗领域取得了重要进展,目前市场上已有的抗病毒药物包括普通IFN、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦。替诺福韦已经在欧洲和美国上市用于治疗CHB,在中国预计会在2013年底批准用于治疗CHB。除了IFN属于免疫调节剂外,其他药物针对的靶点均是HBV聚合酶。未来5~10年,有可能用于治疗CHB的新药研发进展缓慢。从未来的发展来看,近期刚刚发现的IIBV肝细胞受体,将会对未来药物研发产生重要影响。针对HBV核心蛋白合成的抑制剂仍处于实验阶段,其他免疫调节剂的临床研究结果还未正式公布。 　　
　　5.宿主基因组与乙型肝炎疾病的关系如何?如何利用这些指标来更好的治疗患者?宿主基因组学研究与丙肝治疗及疾病预后的关系已经得到众多研究证实,有关乙型肝炎的研究还远未阐明,目前已经有大量正在进行的相关研究,香港和荷兰进行的合作研究发现与Peg-IFN应答相关的单核苷酸多态性位点,意大利学者发现与HBsAg消失相关的单核苷酸多态性位点。这些研究结果还需更大样本、更多研究中心的合作研究来证实。相信未来可实现基于宿主基因组学的个体化治疗。 　　
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