浅谈非酒精性脂肪性肝病的诊治

          [关键词] 非酒精性脂肪性肝病； 诊断；治疗
非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)是一种组织病理 学改变与酒精性脂肪肝相似的慢性肝脏疾病，可发生 在少量饮酒或不饮酒的个体。是除外酒精和其他明确 的导致肝损伤因素所致的脂肪性肝病，可进展为肝纤维化、肝硬化和终末期肝病、1，是隐源性咁硬化的重要病因之一。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝( NAFL)、非酒精性脂肪型肝炎（NASH ）其相关肝硬
化，并可诱发肝细胞癌。值得注意的是，发展到肝硬化时，脂肪变程度往往出现下降：_NAFI.D多缺乏特异 性表现，往往不易被发现，或因症状轻微不被人们重 视。在我国脂肪性肝病出现的较晚，其所致的肝硬化、 肝癌尚少见，但应引起医务人员和民众警惕。 
        一、NAFLD的流行病学 1980年，NAFLD首先由Ludwig等从病理学角度 提出。随着膳食结构和生活方式改变，肥胖症和代谢综合征呈现全球范围流行的趋势，而NAFLD的发病率也不断提高，具有低龄化、大众化的发展趋势，已成为 危害人类健康的三大肝脏疾病之一。上世纪90年代以来，西方国家成人NAFLD的患病率高达20％-40%，其中约2.50-/0的患者发展到NASH，曾有学者预测在欧洲因NAFLD实施肝移植的患者将超过因慢性 丙型肝炎实施肝移植的患者。 中国和亚太地区近20年来NAFLD发病率也达到了7% - 40%。并且有迅速增加的趋势。NAFLD可发于任何年龄，包括儿童，其中以中年女性（40 - 60岁人群）、肥胖、动脉粥样硬化、血脂紊乱等患者多发，而具有以上因素的人群同时出现NASH、肝硬化及肝癌的可能性也较其他人群大。 
        二、NAFLD的发病机制 NAFLD的发病机制尚未阐明。但目前已知的是胰岛素抵抗、肥胖是导致脂肪肝的主要因素。胰岛素抵抗可以促进脂肪解以及游离脂肪酸向肝细胞转 运 。胰岛素抵抗被认为是NAFLD发病机制的第1次 打击： 胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症还会导致肝线粒体内脂肪酸氧化障碍、三酰甘油排出减少、肝内合成增加，上述因素均引起三爱甘油在细咆内聚集，导致脂质过氧化增强、促纤维形成和促炎性细胞通路激活，肿瘤坏死因子-a ( TNF-a)和脂素在其中发挥关键作用。 一些研究发现NAFLD动物模型和不同病因导致肝脂 肪变的患者均存在脂质过氧化作用．提示其在NASH中发挥一定作用。第2次打击是脂质过氧化增加导致 的氧化应激增强、促纤维形成和促炎因子增加．毫无疑问的是，NAFLD患者心血管疾病的危险性 增加是此类患者的主要死亡原因：但不要低估NAFLD患者由于肝病所导致的死亡，因为有学者研究 发现肝病是NAFLD患者的第三大死亡原因，而正常，J、 死因中肝病仅排在第十三位。一个涵盖近100万患者 的前瞻性队列研究证实在排除其他慢性肝脏疾病后， 伴有2型糖尿病的NAFLD患者患肝癌的风险性增加。
         三、NAFLD的诊断 1．临床诊断：目前尚没有一种单-自：检查方法可以诊断NAFLD。因此，该病很大程度上是一种排除性 诊断，存在肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常的患者出现肝功能异常，否认饮酒史且可以证实未郭玲饮酒，影像学
表现示肝脏无局灶性病变，血清检测外各种病毒性 肝炎，自身免疫性抗原抗体、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、 铜和血浆铜蓝蛋白水平均正常NAFLD患者多数可无症状，部分患者出现消化不良、乏力、肝区隐痛等症状伴有超重或肥胖，可以伴 有糖尿病和代谢综台-表现=2010年中华医学会肝 脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出NAFLD的 诊断标准4：明确N AFLD的诊断需符合以下3项条件5'9：( 1）饮酒量（乙醇）<每周140 9(女性<每周70 9)或无饮酒史：(2)肝脏活检提示组织学改变达到 脂肪性肝病的病理学诊断标准；(3)除外药物、自身免疫、病毒等可导致脂肪肝的特定疾病：鉴于
诊断难以获得，临床工作中将NAFI.D定义为：l 肝；脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他 原因可供解释6]；(2)有代谢综台征相关组分的患者 出现不明原因的血清天门冬氨基转移酶．AST）和（或）谷氨酰转肽酶（ALT、谷氨酰转移酶（ AGT）持续 增高半年以上。 减肥和改善胰岛素抵抗后，异常酶 谱和脂肪肝影像学改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断．影像学检查：目前超声是经济的诊断方法，其 检测肝脂肪变得敏感性是是66％ - ，但因肝内脂防浸润程度减轻而使其敏感性下降。CT的敏感性和特异性与超声基本相同，但费用更高。MRI是敏感的检测手段，当约有5%的肝细胞脂肪变时就可检测 到，因费用过高而很少用于筛查。应当注意的是影像 学检查不能区分NAFLD的各个阶段，即他们不能区分 单纯脂肪变和伴随炎症反应的脂肪变，而这是判断预后的重要指标。 腹部超声波检查：超声诊断是目前诊断脂肪肝的 方法，具有无创、价格低廉、敏感性高的特点，尤其是存在弥漫性肝细胞脂肪变的情况下。
根据2010年 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组发布的NAFLD诊疗指南指出：具备以下腹部超声表
现中的2项者为弥漫性脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥 漫性增强，回声强于肾脏；(2)肝内胆道结构显示不 清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减。少数脂肪肝患者肝内脂肪变不均匀，称为不均匀脂肪肝，或称局灶性脂肪肝或肝脏局灶性脂肪浸润，是脂肪肝的特殊类型，发 病率较低。超声波检查虽为这种病变的诊断提供了有效手段，但常易误诊为旰血管瘤及肝内占位病变 FibroScan-CAP在通过肝脏弹性测量技术f、。CTE） 对肝脏硬度做出定量测定的同时．亦能通过受控衰减参数( CAP)实现对肝脏脂肪变性的定量诊断且只要 脂肪变达到10%即可诊断出脂肪肝，可以用于:旨防肝 的早期筛查与诊断。 3．肝组织活检：肝组织活检是诊断NAFLD诊断的 金标准，可以准确评价肝纤维化的程度和范围，显示 NASH是否进展到肝硬化阶段，对NAFLD预后有指导 意义，肝组织活检也有局限性，所获得的肝组织约占全 肝的1/50 000[10]。NASH的组织学病变在肝实质分 布是不均匀的，肝活检的取样误差可能导致误诊或分 期不准确。肝活检是一项侵人性检查，肝活检后患者 需要留院观察一段时间。 
        四、治疗 目前没有治疗NAFLD的药物：由于很大一部分NAFLD患者伴有肥胖、2型糖尿病或血脂异常，
即具有代谢综合征的表现。初步治疗的目的是减少这种疾病的病因——即肥胖和胰岛素抵抗：因此初始治疗 包括改变生活方式、接受营养专家饮食指导和增加运 动量： 1．生活方式干预 目前，胰岛素抵抗及肥胖与不健康饮食、缺乏运动 等生活方式相关：通过改善饮食和增加运动，管理体 质量有助于改善肝脏组织学和延缓疾病发展。。因此，对于NAFLD患者而言，无论肝脏组助学是否发生改变，生活方式干预都是至关重要的。
        目前，生活方式干预措施主要是行为矫正、饮食指导、体育锻炼。 (1)饮食：目前为止，NAFLD治疗理想的饮食治疗方案尚未明确。但是，根据现有的研究结果显示，NAFLD患者应尽量减少进食单一碳水化合物、饱和脂肪和甜品。多项研究结果表明，食物中存在的w-3多 不饱和脂肪酸可以降低肝脏脂肪，但是鱼油在NAFLD中的治疗中的作用和疗效还需要进一步研究 证实。2015年，日本胃肠病学会（JSGE）发布的NAFLD/NASH临床实践指南指出应用低热量饮食减肥，可以改善NSFLD患者的肝脏功能和脂肪变性，推 荐优化能量摄入，限制营养素摄入中的脂肪比例 在临床实践中，有关饮食的指导往往仅关注患者 一日三餐的控制，忽略了坚果、水果、牛奶摄入。坚果 油脂含量和热量高，而水果往往被错误当做减肥食品 而替代主食的摄入。坚果和水果-摄入欲望难以控制， 特别是看电视时神经系统饱中枢难以被激活，很易食 用过量。而有人在晚饭后，特别是睡前食用坚果、水果 和牛奶更容易在体内转化为脂肪储存起来，曾加肝脏 脂肪沉积。 (2)运动尽管NAFLD治疗的理想运动模式尚未明确，但既往研究结果表明单纯运动治疗可以改善NAFLD患 者的肝脏功能和脂肪变性，因此NAFID患者增加 体力活动，规律锻炼，尤其是晚上的有氧运动。一般认为游泳是一项值得的运动。 (3)肥胖和减肥 肥胖是多种疾病的“导火索”，可以增加2型糖尿 病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、血脂紊乱等疾病的患病风险。从全球范围看，处于超重或肥胖状态的人数逐年增长，所以减肥至关重要。目前减肥主要包括生活方式干预、药物减肥和手术减肥。奥利司他是目前比较常用的一种减肥药，属于脂肪酶抑制剂，其对胰脂酶活性的抑制具有选择性，并使胃肠道中脂肪的分解、 吸收减少，以此达到减肥的效果。但是药物减肥并非 全部有效，当饮食、药物等方法减肥失败时，需要考虑减肥手术。减肥手术对改善肝脂肪变性和NASH相关性肝炎有效。当BMI> 40 kg/m2或处于35 -40 kg/．n二 之间，并可以除外引起肥胖的其他疾病，接受减日巴 手术治疗。当BMI>50 kg/m2，减肥手术应作为一线 治疗措施。 2．药物治疗 当生活方式干预在NAFLD治疗中没有达到预期 目标时，我们可以考虑药物治疗，如吡格列酮、维生素E、二甲双胍、他汀类等。噻唑烷二酮类抗糖睬病药物一吡格列酮，是一种胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的 存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并抑制肝糖的输出一多 项研究结果显示，NASH患者（无论是否合并糖尿病）应用噻唑烷二酮类治疗时均可获益二日本新的研究也胰岛素抵抗的NASH患者应用吡格列酮，但是该药物治疗的佳剂量和疗程仍然需要进一步研究证实。常用的抗氧化剂药物一维生素E，可以抑制氧化应激反应，结合非酒精性脂肪肝的发病机制来看，维生素 E为NAFLD的治疗提供便利，日本新研究表明维生 素E可以提高NASH患者肝脏的生物学参数，因此应 。他汀类药物在非酒精性脂肪肝病的治疗中应用 较广。多项研究结果表明，他汀类药物刻意使合并血指紊乱的NAFLD患者的肝功能得以改善‘14-16，改善 脂肪变性。 2014年法尼酯X受体( FXR)激动剂奥贝胆酸OCA)用于NASH的Ⅱb临床试验，这项试验中有 283例NASH患者参与，这些患者被随机给予奥贝胆 酸或安慰剂，每天使用1次，使用72周 结果证实OCA药组有46%的患者达到了使NAFLD活动度积分 降低两分的主要终点，没有发现纤维化加重：相比之 下，安慰剂组只有2 1%的患者达到终点 人们对这一物充满期待。然而，OCA可能带来血脂异常和增加一血管不良事件，可能需要患者同时使用他汀类物，改善脂脂的异常。该药物在用于原发性胆汁性肝硬 化（ PBC）等试验治疗中，也有出色的疗效。 3．肝移植NAFLD患者出现如下情况时需要考虑肝移植：
NASH合并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化、NAFLD并 发肝细胞癌。
        日前美国肝移植手术中，NASH肝硬化 患者进行的移植手术排列前3名，在2009年英国公布 的肝移植中占l2%总之，当谈到非酒精性脂肪肝病的治疗时，我们首 先想到的疗方法应该是改善生活方式。当干预失败时，可考虑进一步药物、手术等治疗。此外，代谢综合征和心m管危险因素在NAFLD患者中普遍存在，因此，在NAFLD患者的治疗中，建议加强上述两方面的管理。