吸烟和戒烟对冠心病患者巨噬细胞胆固醇外流的影响

        2015年3月JLipid Res发表了北京协和医院严晓伟教 授团队历时3年完成的研究“吸烟和戒烟对冠心病患者巨噬 细胞胆固醇外流的影响”[ Song W，Wang W，Dou LY，et a1． The implication of cigarette smoking and cessation on macrphage cholesterol efflux in coronary artery disease patients.
J I．．I，i(lRes，2015，56(3)：682-691．]。

       该研究是一项前瞻、 随饥、平行对照研究，观察了吸烟和戒炯对冠心病 (C^D)患者巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运子Al/Cl ( .\BCAI/ G1)介导的胆同醇外流的影响。 研究纳入至少有10年吸烟史的CAD患者32例，另选 取吸烟健康者35例和不吸烟健康者17例作为对照。将吸 烟健康受试者及吸烟CAD受试者按I:l比例随机分为戒烟组和继续吸烟组，随访12周。测定尿液中可替宁含量及呼 气一氧化碳(CO)含量，以确保戒烟组受试者按方案严格戒 烟；同时排除可能影响ABCAI/GI表达及功能的其他因素， 如糖尿病、服用他汀类、贝特类调脂药物（CAD患者在进入研究之前停药至少两周）及血管紧张素转化酶抑制剂／IfⅡ管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)类降应用荧光蛋 白标记的胆固醇( NBD-C)测定基线和研究结束时的巨噬细胞ABCAI和ABCG1的表达及诱导胆固醇外流功能，比较胆 固醇外流的变化值。研究经我院伦理委员会批准，并得到辉瑞医药公司戒烟基金支持。 研究显长期吸烟导致巨噬细胞ABCAI表达下降，诱导胆固醇外流功能降低，这可能与吸烟者血浆HDL-C水平降低有关；吸烟CAD人群戒娴3个月时，巨噬细胞ABCAI的表达和功能显著改善；.ABCGI不参与吸烟相关的巨噬细 胞脂代谢紊乱；烟草中主要成分烟焦油抑制巨噬细胞 ABCAI的表达，而C()对ABCAI无显著影响一
       【科研思路】 大量流行病学研究显示，吸烟可增加心肌梗死和致死性CAD发病率，此点无性别差异二日前，吸 烟对心血管疾病的影响已经毋庸置疑，但烟草对心血管系统 功能和代谢影响的机制仍在探索中。以往研究认为烟草通 过加重慢性炎症、血栓形成、氧化应激反应，促进高密度脂蛋白( HDL)颗粒氧化等机制参与心血管疾病的发病并加速其进展。本研究从吸烟对巨噬细胞胆固醇代谢影响的角度研 究烟草对CAD发病的作用及机制，从胆固醇逆转运的初始步骤即巨噬细胞内胆固醇外流这一环节，揭示吸烟对动脉粥 样硬化发生和发展的促进作用。 巨噬细胞内的胆固醇沉积和外流是一个动态平衡过程。 当抑制了巨噬细胞对胆固醇的摄取而细胞内胆固醇外流保持/变时，巨噬细胞的泡沫化程度即减轻；反之，巨噬细胞内 胆固醇沉积加剧。我们发现长期吸烟的CAD患者巨噬细胞 ABCAI蛋白表达下降，南ABCAI介导的以载脂蛋白^一1( apoA-I)为接受体的胆固醇外流功能降低。许多研究表明 ABCAI受损可导致早发动脉粥样硬化疾病。ABCAl除r参 与脂质的跨膜转运外，还能够促进凋亡细胞的吞噬，抑制炎症因子的释放，能够与其他脂蛋白（如载脂蛋白E）结合而 发挥抗动脉粥样硬化作用。因此，吸烟者ABCAI表达的降低还可能减弱其抗炎、抗氧化的作用，进而加速动脉粥样硬化的发生和发展。 血浆HDL-C水平与CAD临床事件的发生呈负相关．apoA-1是HDL的主要成分之一。

       我们的研究发现，在年龄和BMI差异无统计学意义的情况下，CAD吸烟者和吸烟健 康受试者的血浆HDL-C和apoA-1水平显著低于非吸烟健康受试者。以往研究也发现吸烟者血浆HDL-C和。p。A-I水 平较低，分别下降5.7%和4. 2c70，但烟草通过何种机制导致HDL-C水平下降尚不十分明确。由ABCA1介导的以ap。A-l为接受体的脂质转运是新生HDL颗粒生物合成的限速步骤，也是HDL颗粒发挥抗动脉粥样硬性疾病的关键过程。 研究证实，由 ABCAI功能性突变所致的Tangiei．综合征和家族性HI)I_缺乏症者血浆中HDL-C水平显著降低。由ABCAL介导的以apoA—I为接受体的胆周醇外流功能明显受 损（如ABC.AI基因敲除）的大鼠动物模型出现早发脉粥 样硬化病变因此我们认为，长期吸炯者mL浆HDL-C水平降低-叮能与巨噬细胞ABCAI的表达和介导细胞内胆固醇外 流功能降低有关。 经过3个月戒娴后进行随访，我们发现戒炯CAD受试者与继续吸烟CAD受试者相比，巨噬细胞-ABCAl蛋白表达显著增高，由ABCAI介导的胆同醇外流率也相应增加，以apoA-I为接受体的巨噬细胞胆同醇外流功能显著改善。在吸烟健康者中，戒烟组受试者巨噬细胞由ABCAI介导的胆固醇外流率仅呈现改善的趋势。

       我们对作用机制的探讨发现，烟草中主要成分烟焦油抑制巨噬细胞ABCAl的表达，而 CO对ABCAI无显著影响。 本研究的局限性：我们深入研究_r健康吸烟者和CAD吸炯者ABCAI功能变化的差异，但受取血量的限制，未观察吸烟和戒烟对巨噬细胞胆固醇摄取的影响现有的研究结果为CAD的戒烟治疗获益提供了有力证据 众所周知，除药物规范化治疗和血运重建以外，戒炯是有效且经济的减 少CAD患者危险因素和降低心血管事件的手段一
       （宋炜 严晓伟）
       （中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内 科，100730）