《自然》：胎儿中特殊免疫系统对器官移植带来重大影响

新加坡Duke－NUS医学院的临床医生Jerry Chan博士在研究胎儿干细胞和基因疗法时，发现一个怪现象：胎儿好像「不太乐意」接受治疗，药物总是会受到来自胎儿体内的免疫排斥。

Jerry Chan博士

这似乎不大可能啊！
毕竟教科书里还写着，「胎儿不会对免疫刺激做出反应」这样的教条呢（2）！更何况如果胎儿真有成熟的免疫系统，那么它们该如何与「异己」妈妈相处呢？难道两边儿的免疫系统不会打起来么？

是该相信主流观点，还是相信自己的研究结果呢？

Chan博士选择了后者。于是他找到了Singapore Immunology Network（SIgN）的免疫学家Florent Ginhoux博士，决定搞明白这到底是怎么回事儿。

Florent Ginhoux博士

终于，今天《自然》杂志刊登了Ginhoux博士和Chan博士团队的研究成果，它们确实在胎儿体内发现了一个有那么点儿特殊的成熟免疫系统（3）。
据《自然》和《科学》的评论性文章介绍，这项研究将对流产、早产、糖尿病等自身免疫疾病、器官移植，以及子宫干细胞和基因治疗等产生巨大影响（2）。
一个研究的影响面竟然能有这么大？我们一起来看看他们是如何做的，究竟发现了什么？

因为这个研究涉及到胎儿，存在一些伦理问题，所以Ginhoux博士和Chan博士先找到了Centralised Institutional Research Board of the Singapore Health Services，跟他们说明了事情的原委，并得到了批准。
于是他们研究了96例选择性流产，大小在12到22周的胎儿。首先通过流式细胞计以及基因分析检测了大量胎儿组织。结果在13周胎儿的脾脏，皮肤，胸腺以及肺中都发现了抗原提呈细胞（APC）的存在。随后，通过分析胎儿APC，研究人员惊奇的发现，胎儿的APC中存在着巨噬细胞，浆细胞样树突细胞，传统的树突状细胞等多种免疫细胞。并且，肠道以及皮肤的树突状细胞在16周后会逐渐转移到淋巴结，与第10周已经到达的T细胞相互作用。

妊娠13周的胎儿

那么，转移到淋巴结的树突状细胞能否激活T细胞呢？研究人员分离了17－22周胎儿的树突状细胞，和成人的树突状细胞进行体外实验。结果发现，在体外，胎儿树突状细胞同样可以识别病原体，并激活T细胞产生与成人树突状细胞相似的免疫反应。表明，在17周时，胎儿的免疫系统已经能够识别外源异物并且产生免疫反应。那么胎儿的免疫系统为什么特殊呢？

树突状细胞（紫色）
早前研究表明，胎儿在发育过程中，始终不会攻击来自母体的抗原（4）。既然17周时，胎儿的免疫系统已经成熟，这意味着，胎儿免疫系统成熟后，可能不会像成人的免疫系统那么具有攻击性，反而会抑制自己对母体的免疫反应。
为了探索胎儿是如何抑制自己的免疫系统。研究人员将胎儿树突状细胞或者成人树突状细胞与成人的T细胞一起培养时发现，与成人树突状细胞相比，胎儿树突状细胞会显著促进T细胞分化为调节性T细胞（调节性T细胞可以抑制免疫系统活性），同时也会抑制效应T细胞的增殖以及肿瘤坏死因子α（TNF－α）的分泌。也就是说，胎儿树突状细胞既可以诱导T细胞分化为调节性T细胞，也能抑制效应T细胞的增殖以及免疫反应的产生，从而对免疫系统产生双重抑制。
通过进一步分析胎儿以及成熟树突状细胞的基因表达，胎儿免疫系统的特殊性被更好的体现了出来。在这两种树突状细胞中，有超过3000种基因的表达是不同的。研究人员对这些不同的基因进行分析发现，两种细胞表达的不同基因所介导的信号通路对于T细胞活性的调节是显著不同的。 在胎儿树突状细胞中，多种抑制免疫系统的信号通路被激活。其中，主要被激活的通路就是产生精氨酸酶－2的信号通路。精氨酸酶－2会显著减少周围环境中的精氨酸的含量，而精氨酸又是T细胞产生TNF－α的必须氨基酸。并且，早有研究表明，精氨酸对于新生儿产生免疫反应是至关重要的（5）。所以大量精氨酸酶－2的表达，就会抑制T细胞发挥免疫活性。

艺术渲染的树突状细胞

为了进一步证明精氨酸酶－2就是胎儿抑制T细胞活性的关键。研究人员将大量胎儿树突细胞与成熟T细胞一起培养后，成熟T细胞产生TNF－α的能力显著受损。而在加入精氨酸，或者精氨酸酶特异性抑制剂后，T细胞产生TNF－α的能力又会恢复到正常水平。表明，精氨酸酶－2就是胎儿发挥免疫抑制的关键物质。
并且，在加入精氨酸，或精氨酸酶抑制剂后，并没有抑制T细胞分化为调节性T细胞，也没有抑制其他促进免疫反应的物质表达，表明胎儿免疫系统还存在其他的未知机制，来调节免疫系统的活性。
这一发现简直让临床医生欣喜若狂。因为，既然胎儿树突状细胞产生精氨酸酶－2可以抑制胎儿免疫系统。那么，如果研究人员能够成功的改造成人树突状细胞，让其也来表达这种酶，抑制成人的免疫反应。那么一些让人棘手的免疫系统疾病，如自身免疫疾病，器官移植后的免疫排斥以及妊娠糖尿病等问题也可以轻松解决。
所以，科学就是这样，不断的推倒，不断的重建，才能不断的发展。Chan教授的团队敢于推翻了教科书的标准，才成功的向我们证明了胎儿特殊免疫系统的存在。才能为一系列临床上目前尚无较好治疗方案的免疫系统相关疾病，以及胎儿的产前治疗，提供新的治疗曙光。