肿瘤免疫治疗分类及免疫组学在肿瘤免疫治疗中的作用
文章来源：贤集网发布日期：2022-03-26浏览次数：95 免疫治疗在癌症治疗中发挥重要作用，然而仅有少数患者受益于免疫治疗。肿瘤免疫组学是利用免疫基因组学，免疫蛋白质组学和免疫生物信息学等多组学数据对肿瘤免疫状态进行研究。使用二代测序基因组学和转录组学数据计算免疫细胞的丰度，预测肿瘤抗原。然而，二代测序数据代表的是异质细胞群的平均特征并不能区分不同的细胞亚型。因此，单细胞测序技术应运而生。基于单细胞测序可以了解免疫细胞亚群的组成和空间结构。此外，基于放射组学和数字病理学的深度学习模型促进了癌症免疫的研究。这篇文章主要介绍肿瘤免疫治疗分类及免疫组学在肿瘤免疫治疗中的作用。
肿瘤免疫治疗的主要分类
肿瘤免疫治疗主要分为以下六类：溶瘤病毒，细胞因子疗法，抗体疗法，ICBs，ACT和癌症疫苗。溶瘤病毒：溶瘤病毒是经过基因改变的病毒，可以是肿瘤细胞攻击和刺激免疫系统。随着基因工程的发展，一种溶瘤病毒（T-VEC）对晚期黑色素瘤患者有益并获得了FDA的批准。细胞因子疗法：作为免疫细胞与免疫细胞中关键协调因子间交流的信使，细胞因子还会限制肿瘤生长潜力。白细胞介素2（IL-2）可用于转移性黑色素瘤和肾癌的免疫治疗。
干扰素（IFN）和肿瘤坏死因子（TNF）是具有潜在癌症治疗作用的细胞因子。基于抗体治疗：单克隆抗体附着在肿瘤细胞的表面标志物上，进而扩大免疫反应或阻碍肿瘤细胞中的信号转导。利妥昔单抗可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。免疫检查点阻断：免疫检查点是指免疫细胞和肿瘤细胞上表达的负性共刺激分子。在免疫细胞酮，检查点分子的互作部分抵消了积极的共刺激信号，防止免疫反应的过度激活。因此，免疫检查点阻断加强了抗免疫反应，在癌症患者中产生持久的治疗反应。ACT：ACT涉及对自身淋巴细胞进行基因改造，以增强抗肿瘤活性。TCRs和CAR是两种抗原受体，用于在体外扩增T细胞上表达，将T细胞特异性重定向到肿瘤细胞。癌症疫苗：癌症疫苗会触发免疫细胞预先存在的肿瘤细胞，癌症疫苗的有效成分包括DNA，RNA，蛋白质和细胞。
免疫组学技术：免疫治疗的里程碑
免疫组学在癌症免疫治疗中的应用。免疫治疗已经成为多种癌症中除了手术，化疗和放疗之外重要的治疗方式。为癌症患者提供了巨大益处。然而，大部分患者对免疫治疗的反应较差。目前，存在两个关键任务。首先，鉴定生物标志物区分对免疫治疗有反应组和无反应组。其次，验证TCR和癌症疫苗的有效靶点。
免疫组学技术使研究人员深入了解肿瘤微环境，进而达到上述两个目标。首先，通过生物信息学和基于单细胞技术识别ICB的潜在生物标志物。利用转录组数据，研究人员评估TIME中免疫细胞组成并基于GSEA和反卷积算法评估肿瘤纯度。随着在单细胞水平鉴定膜分子技术的发展，CyTOF和单细胞测序可以鉴定与预后和ICB功能有关免疫细胞亚群。此外，IMC，CODEX和MIBI-TOF可以鉴定有意义的细胞群并鉴定不同免疫细胞和肿瘤细胞的空间分析。放射组学还能够预测多种癌症类型的免疫浸润状态和患者对免疫治疗的反应。其次，通过生物信息学和人工智能预测新抗原，可以识别细胞疗法和癌症疫苗的有效靶点。
鉴定用于患者分层的ICB生物标志物。尽管ICB治疗十分重要，但仅有部分患者受益于ICB治疗。因此，鉴定可用于患者分层的ICB生物标志物并指导治疗十分重要。PD-L1可以作为第一个ICB生物标志物，已有研究表明ICB对PD-L1高表达患者具有中等疗效。目前生物标志物可分为肿瘤细胞相关生物标志物和免疫细胞相关生物标志物两类。
2014年，研究人员将TMB与接受CTLA-4治疗的患者的生存情况相结合。随后，回顾性研究表明高TMB与临床生存期较长有关。前列腺癌临床实验表明，高TMB与联合用药的患者预后较好。在另一方面，免疫细胞浸润尤其是TILs，在免疫反应中发挥关键作用。免疫细胞数量，表型和空间结构是免疫细胞对抗肿瘤反应重要的因素。大量研究表明，TILs浸润水平与ICB反应和临床结果密切相关。此外，基于单细胞测序技术可以鉴定更多的免疫细胞亚群有助于鉴定更多的预后和治疗生物标志物。已有研究表明TCF7+记忆样T细胞改善了黑色素瘤患者抗PD1治疗的临床结果。Krieg等人鉴定到CD14+CD16-HLA-Drhi单核细胞可以预测抗PD-1治疗反应。此外，Helmink等人使用CyTOF和单细胞测序揭示黑色素瘤新辅助ICB临床队列中B细胞功能状态和三级淋巴结构定位。除了适应性免疫细胞外，先天免疫细胞亚群如巨噬细胞，DCs和先天淋巴细胞同样会影响抗肿瘤免疫和预后。
免疫组学技术的临床意义
除了TIME中的免疫细胞组成外，空间结构同样会影响免疫治疗的抗肿瘤效果。CODEX用于对高风险和低风险结直肠癌患者不同细胞亚群的成像。通过计算分析构建CN模型，揭示CN的不同功能状态和CN之间的通信网络，表明TIME的空间异质性与临床结果有关。深度学习模型可以用于分析数字病理切片，用以阐明肿瘤抗原呈递和肿瘤进化的空间异质性。
预测ACT治疗的新抗原。ACT是一种免疫治疗方法，将转基因或同种异体T细胞重新注入患者体内以增强抗肿瘤免疫力。免疫基因组学主要用于识别ACT治疗中的肿瘤抗原。TCR T细胞构建肿瘤抗原特异性TCR，用于识别肿瘤相关抗原（TAA），如MAGE和NY-ESO-1等。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），主要由来自单克隆抗体的单链可变片段（scFv）组成。CAR-T细胞可以识别具有MHC非依赖性模式的肿瘤抗原，直接识别和结合肿瘤细胞上表达的靶向表面分子。尽管临床试验表明TCR产生的TAA特异性T细胞可以在黑色素瘤和结直肠癌中引起抗肿瘤反应。然而，新抗原特异性TCR尚未应用于临床。有一些研究表明T细胞识别对结直肠癌，乳腺癌和胆管癌中免疫基因组学预测肿瘤新抗原的功能。研究人员将T细胞与ACP和T细胞共培养，识别新抗原激活的T细胞并将他们重新注入体内。Tran等人对转移性胆管癌患者进行WGS鉴定26种体细胞突变。由突变基因组成的串联小基因被转录并转染到APC中并将新抗原呈递APC与TIL共培养，终鉴定到抗原特异性CD4+Vb22+T细胞克隆，从而降低上皮癌的进展。然而，使用APC和T细胞共培养的新抗原筛选具有低通量高成本的缺点。Li等人构建了trogocytosis平台，当TCR结合pMHC，表面标记蛋白从APC转移到T细胞，可以通过分析标记蛋白阳性细胞鉴定新抗原。
为个性化癌症疫苗选择新抗原。来自肿瘤突变的个性化新抗原适合设计疫苗，个性化疫苗在临床实验中取得良好效果，如GAPVAC-10和IVAC MUTANOME。免疫基因组学已广泛应用于临床研究中疫苗的开发。一般来说，用于开发个性化疫苗的新抗原是通过分析肿瘤组织和正常组织的WES和RNA-seq数据并通过NetMHCpan等算法预测有效表位来识别的。使用这种方法，有超过一半的高危黑色素瘤患者在25个月内没有复发。
