2021 CCO | 袁瑛教授：“胜利的曙光就在前方”——MSS型晚期结直肠癌的免疫治疗

由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办，国际抗癌联盟、中国工程院医药卫生学部协办的中国医学盛会——2021中国肿瘤学大会（2021 CCO）在郑州隆重召开。

结直肠癌（CRC）免疫治疗的应用经历了多个阶段，然而包括免疫细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等策略在内的尝试其疗效均不尽如人意，免疫检查点抑制剂的应用为CRC的免疫治疗打开了一扇新的大门。目前，免疫治疗已经在高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的CRC中大放异彩，而在临床实践中，微卫星稳定（MSS）或低度微卫星不稳定（MSI-L）/错配修复正常（pMMR）的CRC患者更为常见，因此针对此类患者的免疫治疗探索不可或缺。本次会议中，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授带来了题为《MSS型CRC的免疫治疗》的报告，为我们分享了MSS型CRC的后线姑息治疗、检测与患者治疗。

2015年，ASCO会议报道显示pMMR经治型晚期CRC患者应用帕博利珠单抗后，患者客观缓解率（ORR）为0，远逊于dMMR患者的62%。该研究作为CRC免疫治疗领域的里程碑式探索，对MSI-H和MSS型CRC的后线免疫治疗均有较高的指导价值。在此之后，针对MSS患者姑息后线免疫治疗的思路主要有两种发展，分别为“挑人群”和“做加法”。

挑人群

“挑人群”即对MSS患者进行进一步的分层，进而选出合适的免疫治疗患者群。2019年ASCO GI会议报道显示，与佳支持治疗相比，度伐利尤单抗+曲美木单抗+佳支持治疗未能改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但该研究后续的分子分析提示，肿瘤突变负荷（TMB）可以在一定程度上作为MSS患者后线免疫治疗的生物标志物，双免联合治疗可以对TMB>28的患者产生一定的疗效。

做加法

“做加法”即将多种治疗手段进行叠加，通过多药联合的策略改善患者的获益。该策略在初期效果不佳，IMBLAZE370研究显示，阿替利珠单抗联合cobimetinib相较标准瑞戈非尼治疗，未能改善MSS晚期CRC患者OS、PFS和ORR。

而在2019年的ASCO会议中，REGONIVO试验证实，对于标准治疗失败的日本MSS晚期CRC患者，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗组MSS患者ORR可达33%，而且相较于标准瑞戈非尼治疗5.5个月的中位PFS，联合治疗组的患者PFS提升至7.8个月。但此后的北美REGONIVO显示，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗的MSS晚期CRC患者ORR仅有7%，未能复现日本研究的高临床获益。

之后的2021年ASCO会议中，一项中国研究（NCT03903705）评估了呋喹替尼联合信迪利单抗在MSS晚期CRC患者中的疗效，研究共纳入44例患者，结果发现，患者ORR可达22.7%，中位PFS可达5.6个月。

除了免疫治疗联合抗血管治疗以外，免疫治疗联合EGFR单抗同样是临床探索的方向之一。2020年ESMO会议中的报告显示，avelumab联合西妥昔单抗对于西妥昔单抗经治型MSS晚期CRC患者疗效不佳，ORR仅有7%。但对于EGFR单抗初治型患者，一项单臂II期临床研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+帕尼单抗可使RAS/BRAF野生MSS型CRC患者的12周ORR提升至35%。今年的ASCO GI会议中，一项研究评估了BRAF抑制剂联合免疫治疗联合EGFR单抗的疗效，结果显示对于BRAF V600E突变型MSS晚期CRC患者，三药联合的策略可使患者ORR达到50%。

袁瑛教授表示，如上所述，目前的免疫联合治疗策略临床获益尚不确定，期待未来的III期临床研究对此作出系统全面的评估。

姑息一线治疗

除了针对后线治疗的探索，针对MSS晚期CRC患者的一线免疫治疗也有诸多尝试。2020年，ASCO会议中一项纳入16例患者的报道显示，度伐利尤单抗+Tremelimumab+FOLFOX（5-FU+LV+奥沙利铂）作为MSS晚期CRCR患者的一线治疗，可使患者ORR达到87.5%，且其中4例患者实现完全缓解（CR）。2021年ESMO会议中公布了AtezoTRIBE研究的结果，该研究纳入的CRC患者中90%以上为MSS状态。研究对比了FOLFOXIRI（5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康）联合贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效，结果显示，患者PFS从11.5个月提升至13.1个月，但剔除非MSS患者后，PFS获益幅度变小。

另一项中国随机III期研究BBCAPX对RAS突变型MSS晚期CRC患者的一线免疫治疗进行了评估，研究共纳入患者402例，按照1:1的比例随机进行CAPEOX+贝伐珠单抗或CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗，该研究的前期单臂II期试验显示，联合免疫治疗组ORR为84%，DCR为。该III期研究目前正在进行中，医脉通将会持续跟进其进展。

围手术期治疗

目前，针对MSS局部进展期CRC患者围手术期的免疫治疗主要集中于新辅助治疗阶段。2019年ASCO报道的一项研究显示，对于T3-4任意N的直肠癌患者，放化疗后手术前应用纳武利尤单抗可使患者病理完全缓解率（pCR）达到30%。

另一项中国学者团队的II期单臂研究也提示，对于27例局部进展期直肠癌患者（其中26例pMMR患者），在短程放疗与TME手术之间应用CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）联合卡瑞利珠单抗，可使患者pCR率达到28%，R0切除率高达。

小结

在报告的后，袁瑛教授总结道，对于MSS/MSI-L型CRC患者，目前的免疫治疗尚处于摸索阶段，但随着临床研究的深入，MSS/MSI-L型CRC患者应用免疫治疗的线数也在逐渐提前，临床医生所积累的研究数据也越来越多。因此，她将现状形容为“黎明前的黑暗，胜利的曙光就在前方”，相信在未来，免疫治疗可以更好地帮到MSS/MSI-L型CRC患者。