遗传性肝病RNAi疗法2期临床试验结果，降低致病蛋白83%

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha1-Antitrypsin Deficiency，AATD）是一种常染色体共显性遗传病，α1-抗胰蛋白酶（AAT）由肝脏细胞中的 SERPINA1 基因编码并分泌到循环系统中，通过其抗蛋白酶活性保护肺组织。SERPINA1 基因突变（单个氨基酸突变Glu342Lys）会导致错误折叠的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝脏中的积累，同时也让肺部缺乏正常的 AAT，前者会导致肝脏纤维化和肝硬化（20%-40%的患者会出现肝硬化，终末期只能靠肝移植治疗），后者会导致肺气肿、肺癌。  这项2期临床试验旨在确定 Fazirsiran（RNAi疗法）在治疗 AAT 缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性。 Fazirsiran 是一款由 GalNAc 递送 siRNA 的特异性靶向肝脏的 RNAi 疗法，通过靶向降解 Z-AAT 的 mRNA，从而减少 Z-AAT 蛋白合成，缓解肝脏损伤。 这项2期临床试验显示， 患者肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数达83%，且肝脏健康相关生物标志物得到了且持续改善 ，高剂量组 （200mg） 的12位患者中有7人观察到肝脏纤维化消退。

这项2期临床试验，共16名成年患者参与，他们均为 SERPINA1 基因的 Glu342Lys 纯合突变，即产生 Z-AAT 蛋白，且已出现肝纤维化症状。这16名患者被分为3个队列，分别是队列1（人，接受200mg剂量）、队列2（8人，接受200mg剂量）、队列1b（4人，接受100mg剂量）。他们分别在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要终点是肝脏中 Z-AAT 浓度从基线到第24周时的变化（队列1和队列1b）或从基线到第48周时的变化（队列2）。 试验结果显示，3个队列的所有16名患者的肝脏中 Z-AAT 蛋白水平均降低，在第24周或第48周时，肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数为83.3%。血清中 Z-AAT 水平下降了约90%。此外，所有患者的肝脏中 Z-AAT 突变蛋白负担也得到了降低。患者肝脏炎症情况也到了改善。 接受高剂量（200mg）治疗的12名患者中，有7名患者的肝脏纤维化得到了消退（其中还包括2名肝硬化患者）。 且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。

这项2期临床试验数据表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能够改善 AAT 缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。

RNAi 通过特异性靶向信使RNA （mRNA） ，实现对相应蛋白质表达的抑制，可用来调控与疾病相关的基因的表达，因此被认为是 一种有前途的治疗工具，尤其是那些使用传统方法难以成药的基因。 2018年，FDA 批准了 Alnylam 公司的 RNAi 疗法——Patisiran。用于遗传性ATTR淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。这是全球第一个 RNAi 药物，标志着 RNAi 治疗时代的到来。