AI 蛋白质设计正异军突起，全球进入生命科学技术爆发期？
文章来源：贤集网发布日期：2022-07-08浏览次数：39 蛋白质是构成生命的基本元件，破解它们的功能是揭开各种生命现象的金钥匙。然而再复杂的蛋白质也仅由 20 多种氨基酸以不同长度排列组合组成，在几微秒至几毫秒内迅速地折叠成一个特殊的三维结构，不同的结构决定了蛋白质之间迥异的功能。在生命科学领域，蛋白质结构预测是个令人着迷的话题，吸引了众多科学家的攻坚，却也一直面临着难度大、成本高、进展缓慢的局面，直到迎来了人工智能的加入，单个蛋白质折叠这一世纪难题才得到基本解决。这一革命性的进展令 AI 在基础科学领域掀起了巨大波澜，此后全球进入了生命科学技术爆发期。在新冠肺炎疫情大流行的背景下，AI +合成生物学厚积薄发，而 AI 蛋白质设计正异军突起。多家投资机构布局记者在业内了解到，目前国内外蛋白质结构预测领域竞争十分激烈，技术的开源对于创业团队来说，门槛反而有所提高，更需要有很大的技术突破才能在行业中拥有一席之地。国外在蛋白质结构预测方面领先的机构公司有Deepmind、Baker Lab等。前不久，Deepmind创始人Demis hassabis宣布成立的新公司lsomorphic Labs（同构实验室），将聚焦AI对生命的基本机制的建模和理解，重构药物发现的过程。而Baker Lab深耕生物科技领域，应用落地能力比较强。在国内，除天壤之外，腾讯和中科院在蛋白质结构预测领域也多有建树，其应用场景也主要集中在生物科技领域。另外，AI应用于生物科技的市场前景十分可观。市场规模方面，沙利文联合头豹研究院发布的一份报告统计显示，全球药物研发市场持续增长，2020年规模达1915亿美元（约合人民币1.24万亿元），预计在2023年将达2168亿美元。医疗行业是重要的人工智能应用市场之一。据天眼查不完全统计，自2020年以来，我国AI+医疗领域共发生了89起融资事件，融资金额总计达175亿元。去年1至10月，国内共发生27起涉及AI制药领域的融资事件，融资金额达81.13亿元人民币（含IPO上市）。对比2020年融资轮次，2021年的天使轮和Pre轮融资事件占30.8%，是2020年天使轮融资的两倍，AI制药投融资火速升温。蛋白设计开启新阀门生命系统极其复杂，包含大量不同的基因和调控元件，而元件之间又以海量不同的组合形成模块、网络，难以精确描述和预测。仅在人体中，就有数以万亿级的细胞相互作用并形成反馈。与之相比，获取细胞及其相互作用的过程却十分低效，其中包括大量试验和纠错的过程，这给高效设计合成生物系统提出了挑战。蛋白设计是一种全新的生命科学技术。蛋白质结构的实验解析方法存在 “实验技术要求高、实验仪器造价高、实验耗时成本高” 的问题，使得结构信息的获取十分困难，大大阻碍了蛋白质工程中对于序列-结构-功能的分析和研发。而运用 AI 技术将使高通量、准确的蛋白质结构信息的获取成为现实，大幅加速蛋白质工程设计。当前蛋白质药物开发依赖于人类已知功能的天然蛋白质，是庞大的蛋白质空间的极微小子集。通过蛋白设计的方式，能够为以前无药可医的疾病快速创造全新的蛋白质候选药物，减少药物研发的偶然性，从根本上改变药物研发方式。蛋白质结构的预测和设计均是瞄准蛋白质折叠这一核心问题的研究，两者常被作为互逆向命题。国外由生命科学风投 Flagship Pioneering 孵化的 Generate Biomedicines，基于机器学习驱动的 Generative Biology 平台，研究了百万量级的蛋白质，学习蛋白质功能密码，从而快速设计、生成执行目标功能的新型蛋白质疗法。并在 2022 年 1 月拿到来自 Amgen 的 5 个订单，预付款约 5 千万美元，潜在合约价值超 19 亿美元。此前，国内专注于通用智能研究的创新企业天壤自主研发了快速、准确度媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测平台 TRFold，构建了具有端到端从头进行蛋白质设计、检测并进行稳定性、亲和力优化的蛋白质设计平台 TRDesign。以 AI 技术为驱动，突破蛋白质设计方法计算复杂粗糙，且需要主侧链反复迭代更新的难题。将蛋白质折叠中学到的序列-结构-功能关联反向映射，根据目标功能快速生成氨基酸序列，实现更加高效、成功率更高的蛋白质设计，使 “规模化生物制造” 的目标成为可能。除了天壤，目前国内已经涌现出了一些在该领域攻关的企业，比如智峪生科和分子之心。通过纯 AI 计算和设计方法，智峪生科可以在短时间内将医药中间体的酶从天然底物出发进行了改造和设计。数据显示，改造后的酶催化活性大约提高了 5-7 倍，热稳定性也提高了近 30 度。据《Nature》报道，新药研发的平均成本约为 26 亿美元，大约耗费 10 年时间。它包括了漫长的小分子化合物研发阶段、三期临床试验、以及注册审批的过程。然而，能够通过这重重考验并成功上市的药物，仅有不到 10%。天壤创始人兼 CEO 薛贵荣告诉动点科技：“以 AI 为主导的蛋白质设计方式与传统 AIDD 截然不同。我们已经基于 AI 构建了高效的蛋白质设计平台。后续，天壤还将建设智能湿实验室，以 AI 为内核、依靠实验数据的反馈来建立自我强化学习的实验体系，真正超越传统化学和生物学方法；未来，以规模化的方式加快探索更具有价值的蛋白质和人类疾病的潜在疗法。我们相信 AI 有巨大的潜力能够站在一个更高的视野理解生命、设计生命、拓宽生命的广度。”百度风投 CEO 高雪也曾表示，蛋白质药物设计是生物制药皇冠上的明珠。AI 在蛋白质结构预测方面的卓越表现，使得基于 AI 的蛋白质药物从头设计成为可能。而分子之心团队针对 AI 蛋白质预测与设计开展科研攻关和工业应用，并已经打造了一个拥有自主知识产权的 AI 大分子优化与设计平台 “MoleculeOS”，运用数据驱动的深度学习方法，帮助生物技术专家快速识别和产生合适的蛋白质，快速将实验室研究成果规模化投射到工业级应用。红杉中国合伙人杨云霞表示，利用预测蛋白结构的 AI 算法，根据靶点结构即可实现从头设计结合特定位点的全新蛋白，这一突破有望对药物发现产生颠覆性影响。随着新冠病毒变异的不断升级，重组蛋白药物也将迎来发展热潮。未来如果 AI 的从头设计这种源头创新能力能够和 AIDD（AI 辅助药物研发）以及传统药物开发流程有机融合，针对不同特定需求组合应用和优化，推进实现规模化生产更多高价值功能的蛋白质药物和落地转化，那么 AI 与合成生物学擦出的美妙火花，将预示着一个高效且低成本的蛋白质研发时代的到来。 
