脂肪细胞可分泌激素重塑肝脏微环境

近十几年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）俨然已成为一种全球范围内日益严重的流行病：每4个人中，就有1人受到影响。

NAFLD的特点是是肝脏中长期过量的脂肪堆积，并随着时间推移，导致个体从单纯的肝脂肪变性（脂肪肝）发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

NASH是一种以持续性肝损伤、炎症和纤维化为特征的严重代谢性肝病，会增加肝硬化和肝细胞癌的风险。肝细胞癌（HCC）是常见的肝脏肿瘤，占原发性肝癌主要类型的85%-90%，且预后极差。虽然全球许多机构已开展针对肝病多种途径的潜在疗法，但到目前为止，还没有针对NASH及其相关后遗症的有效药物。

脂肪细胞分泌的一种激素可以重塑肝脏微环境，并抑制NASH小鼠肝脏肿瘤的生长。这一发现打破了传统上以肝脏为中心的肝癌研究框架，并为开发治疗肝细胞癌的疗法提供了概念证明。

哺乳动物的肝脏由其组织微环境中不同类型的细胞组成。肝脏中的非实质细胞约占肝细胞总数的30%，并在组织稳态、肝脏代谢和疾病发病机制中发挥着重要作用。

此前，该团队已构建健康小鼠和NASH小鼠模型的肝细胞和细胞间信号图谱。

在这项新研究中，他们试图在NASH小鼠模型中确定破坏肝细胞稳态以及细胞间相互作用的特定分子变化，并以此作为逆转NASH向肝细胞癌发展的潜在治疗靶点。

由于NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎引起的肝癌，前者通常是在没有肝硬化的情况下发展。因此研究人员推测，与NASH相关的肝癌可能由不同的疾病机制引发。

在小鼠实验中，研究人员发现两种类型的免疫细胞变化似乎促进了肝细胞癌的发展。在NASH小鼠的肝脏中，持续性肝损伤触发CD8+ T细胞反应的延长激活，导致这些T细胞耗竭和功能受损；而另一种免疫细胞肝脏NASH相关巨噬细胞表达了一组独特的分子标记，包括Apoe、C1qa、Trem2和Gpnmb，这些分子已被证明与结肠癌、胃癌、胰腺癌和肾癌相关。

在巨噬细胞和T细胞中观察到的变化类似于肿瘤微环境，但重要的是，这些变化在癌症出现前就已经发生了。

研究人员表示，这给了他们一个启示：肝脏微环境的这些变化可能为肝癌细胞的出现和生长提供了“沃土”。这意味着，一旦出现NASH，肝脏就几乎已经为癌细胞的生长做好了准备。

通过单细胞转录组分析，研究人员还确定了一种可以作为疾病进展检查点的激素：神经调节蛋白4（NRG4），这种主要由脂肪细胞分泌的激素似乎具有作为治疗靶点的潜力。该团队在过去的工作表明，NRG4可以保护小鼠肝脏免受NASH的侵害，而NRG4的水平降低会导致更严重的肝脏疾病。

在小鼠实验中，该团队发现NRG4可以抑制NASH小鼠发展为肝细胞癌。而且，与NRG4激素水平正常的小鼠相比，缺乏NRG4激素的小鼠会出现更严重的NASH和更多的肝肿瘤。

当通过基因手段上调脂肪组织中NRG4的表达或通过重组NRG4融合蛋白治疗时，NASH小鼠体内的NRG4水平的提高抑制了肝癌的发展。

研究人员表示，NRG4对包括肝脂质代谢、肝细胞损伤和免疫微环境等肝脏生物学的多个方面产生影响的能力，强烈表明这种激素途径可能为NASH相关肝细胞癌的治疗干预提供了有吸引力的靶点。

该研究通讯作者、密歇根大学医学院细胞与发育生物学Jiandie Lin教授表示：“许多关于肝癌的研究都集中在肝癌细胞本身：比如它们如何增殖，如何逃避免疫系统。但我们的发现打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪产生的激素实际上可以重塑肝脏环境，并对肝癌的发展产生非常大的影响。”

该团队表示，在NRG4作为肝细胞癌的治疗靶点之前，还需要更多的研究。他们计划下一步研究提高激素效力的方法，并更好地了解其对肝脏中巨噬细胞和T细胞的调节作用。