2022 AWE｜李敏教授解读、钟文昭教授点评：围手术期免疫新辅助治疗

李敏 教授：NSCLC患者中约60.6%患者初诊时为I-III期。使用传统治疗（以手术为主的综合治疗模式）手段时，这部分患者尤其是III期患者的5年生存率仍不乐观。近年来，对于I-III期患者的内科治疗手段，尤其是围手术免疫治疗模式在不断探索中。李敏教授主要从三方面分享了围手术期免疫新辅助治疗的内容。

CheckMate816研究数据更新

CheckMate816是目前为止免疫新辅助治疗领域III期临床研究，研究纳入IB-IIIA期NSCLC患者，排除了驱动基因阳性患者。主要评估了纳武利尤单抗+化疗对比化疗的病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）。该研究从自2021年AACR开始，多次在国际学术会议重磅公布相关结果。今年AACR、ASCO、ESMO大会上分别公布了EFS结果、EFS/病理缓解相关性分析、EFS/淋巴结（LN）受累相关性分析结果。该研究主要入组了IIIA期患者，占比60%左右，亚裔人群占比约一半。结果显示，在ITT人群（ypT0N0）中，纳武利尤单抗+化疗和化疗组的pCR率分别为24%和2.2%，在切除患者中，两组的pCR率分别为30.5%和3.2%。按疾病分期亚组分析结果显示，其他分期患者中，联合组的pCR率为23%或24%，令人惊喜的是，在IB期患者中，纳武利尤单抗+化疗组的pCR率达到40%。

主要终点EFS结果显示，联合组和化疗组的中位EFS分别为31.6个月和20.8个月（HR=0.63）。中位至死亡或远处转移时间（TTDM）分别为未达到和26.7个月（HR=0.53）。今年ESMO大会更新的结果显示，在LN淋巴结受累患者中，联合组和化疗组的中位EFS分别为31.6个月和22.7个月，LN未受累患者的EFS均为达到。

基于CheckMate-816研究，今年3月，FDA批准了纳武利尤单抗+含铂化疗用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性可切除NSCLC新辅助治疗（不论PD-L1表达如何）。这是目前为止以免疫疗法为基础的术前治疗方案。

III期肺癌围手术期治疗进展与思考

III期肺癌具有高度异质性，可分为可切除、不可切除和潜在可切除患者。随着免疫治疗在NSCLC领域的逐渐深入，III期患者新辅助和辅助治疗多项研究受到广泛关注，辅助靶向治疗率先开启了III期患者的治疗新格局。

辅助治疗领域：

IMpower010研究纳入完全切除IB-IIIA期患者，主要评估了术后接受含铂化疗后随机分配再接受阿替利珠单抗或佳支持治疗（BSC）的无病生存期（DFS）。结果显示，ITT人群的DFS没有达到预设的统计学终点，在PD-L1 TC≥1%患者的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组和化疗组的中位DFS分别未达到和35.3个月（HR=0.66）。关键亚组分析可见，IIIA期患者HR为0.81。今年WCLC大会上公布的OS结果显示，在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，两组的中位OS均未达到（HR=0.71），5年OS率分别为76.8%和67.5%。

KEYNOTE-091研究同样纳入IB-IIIA期患者，探索了术后辅助帕博利珠单抗的疗效。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗可延长ITT人群的DFS（HR=0.76，P=0.0014）。但在PD-L1 TPS≥50%人群的DFS获益（HR=0.82；P=0.14）。关键亚组分析显示，IIIA期患者的HR为0.92。李敏教授指出，结合以上三项新辅助和辅助免疫治疗研究，IIIA期患者可能更适合接受新辅助免疫治疗，但需要进一步研究的证实。

围手术治疗领域

NADIM研究探究进一步探索了术前新辅助和术后辅助治疗的疗效。该单臂、II期研究纳入IIIA期患者，评估了新辅助纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂序贯手术序贯辅助纳武利尤单抗的疗效。ITT和PP人群的24个月PFS率分别为77.1%和87.9%（主要终点）。在接受手术患者中，MPR率为83%，pCR率达63%。今年ASCO大会上，该研究更新结果显示，ITT人群和PP人群的42个月PFS率分别为69.6%和81.1%，42个月OS率分别为78.9%和87.3%，研究结果非常令人振奋，回顾历史数据发现，围手术期治疗的生存获益几乎翻倍。

基于NADIM研究的惊艳结果，NADIM II期研究进一步将入组人群扩大，纳入局部晚期潜在可切除IIIA-IIIB期，并将设计改进为随机对照研究。今年ASCO大会上公布初步结果，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的pCR率（主要终点）分别为36.8%和6.9%（OR=7.88，P=0.0071），MPR率分别为52.6%和13.8%（OR=6.94，P=0.0012），ORR分别为75.4%和48.2%（P=0.023）。今年WCLC大会上的更新结果显示，中位随访时间为26.1个月，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的24个月PFS率分别为 66.6%和42.3%（HR=0.48，P= 0.025），24个月OS率分别为84.7%和63.4%（HR=0.40，P=0.034）。期待这项研究的更长期随访结果的公布。

此外，围手术期研究还包括CheckMate77T、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN研究等，期待这研究结果的公布，将为III期患者治疗模式的改变提供依据。

EGFR突变肺癌围手术期治疗进展与思考

李敏教授指出，ADJUVANT（II-IIIA）、EVEN（IIIA）、ADAURA（IB-IIIA）、EVIDENCE（II-IIIA）研究均提示，EGFR突变阳性早期/中期患者术后辅助TKI治疗可改善DFS获益。早期到中期NSCLC的靶向辅助治疗目前已得。因此，研究者也正在探索将新辅助治疗加入这部分患者中，关于新辅助治疗的人群、时长、药物和方式等问题都值得探索。目前研究显示，新辅助EGFR TKI治疗的pCR率约为5%~10%。钟文昭教授团队开展了一项新辅助免疫治疗EGFR敏感突变患者的研究。李敏教授指出，该研究结果给我们一些提示和思考，EGFR突变患者往往是“冷肿瘤”，对免疫治疗通常疗效不佳，而该研究显示，总人群中的pCR率为12.5%，MPR率为37.5%，而IIIA期患者的pCR率为60%，生物标志物分析显示，PD-L1表达水平与MRP、非MPR患者无明显相关性。结合CTONG1103结果，两项研究提示我们，对于EGFR敏感突变人，新辅助免疫治疗或许是潜在的治疗策略。

大咖点评——钟文昭教授：新辅助免疫治疗为中期患者带来希望

钟文昭 教授：临床研究历程往往是从回顾性研究，到单臂II期前瞻性研究，再到随机对照试验（RCT），同时也会开展很多转化临床研究和试验，从而改变临床实践。CheckMate816、NADIM等一系列临床研究，建立了早中期肺癌新辅助免疫治疗的新策略，改变了既往传统治疗的局限。

CheckMate159是一项单臂关于免疫单药新辅助治疗的研究，研究结果发表于NEJM，为新辅助免疫治疗带来曙光，同时转化性研究发现了新辅助免疫治疗一系列的预测因子。III期肺癌患者是很复杂、异质性很强、预后差、治疗争议较大的群体，随后开展的NADIM研究结果也为中期患者带来了很大希望，对于III期潜在可切除肺癌，经过新辅助免疫+化疗治疗后，得到了非常令人满意的pCR率和MPR率。

在前期研究和理论基础之上，研究者开展的全球、多中心CheckMate816临床研究，采用了免疫联合新辅助化疗对比化疗治疗IB-IIIA期患者，研究发现，免疫联合治疗的pCR率可提高约10倍，同时，pCR也转化成了生存获益，为早期特别是有淋巴结转移肺癌患者带来了机会，研究结果得到了FDA的认证，新辅助免疫治疗也进入了目前的临床实践，使胸外科有了更好的治疗手段。

目前在围手术期治疗领域已取得了一系列的研究成果，但有很多问题尚待解决，例如，术前新辅助治疗的疗程数、pCR（较高，20%~50%）患者是否需要后续辅助免疫治疗，以及更好治疗模式（新辅助、辅助、夹心饼模式）的选择。

此外，因驱动基因阳性患者新辅助靶向治疗获益有限，是否能从免疫联合治疗中获益也是未来需要解决的临床问题。我们通过回顾性分析发现，部分驱动基因阳性患者可从新辅助免疫治疗中获益，免疫+化疗的pCR率超过10%，期待后续前瞻性研究和转化性研究的结果，可以给出更多证据，为建立起肺癌围手术期治疗合理的治疗策略提供依据。