马军教授谈复发难治性淋巴瘤，新型药物将带来治疗新突破

MALT1抑制剂JNJ-67856633治疗R/R B-NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的1期研究

JNJ-67856633是一种MALT1抑制剂，在临床前模型中显示出强大的抗淋巴瘤活性。研究者进行了JNJ-67856633治疗成人R/R B-NHL和CLL患者的1期研究，探索了JNJ-67856633的推2期剂量（RP2D）或大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）和初步临床活性。

在Part 1，患者口服JNJ-67856633 50-600mg（胶囊或片剂），QD。研究还探索了载荷剂量（LD；300mg BID 7天或400mg QD 14天）对JNJ-67856633稳态暴露的加速作用。

研究结果

截至2023年1月22日，在Part 1，109例R/R B-NHL或CLL患者接受了JNJ-67856633治疗（胶囊：n=89；片剂：n=20）。>50%的患者既往接受过≥4线治疗，常见的组织学类型是DLBCL（n=65；59.6%）。

97%的患者发生了治疗中出现的不良事件（TEAE），77%的患者发生了≥3级TEAE。发生率≥20%的TEAE见下表。5例患者报告了剂量限制性毒性（400mg，3级低钠血症；600mg，2级心动过缓；300mg，3级发热性中性粒细胞减少；300mg伴LD 400mg，3级肾衰竭；LD 300mg，3级急性肾衰）;4例患者继续给予相同剂量，1例患者减量。大给药剂量为600mg QD，未达到MTD。RP2D为300mg QD（伴或不伴LD 300mg BID 7天）。

PK数据显示，JNJ-67856633迅速吸收（中位tmax范围为2-5小时），在50-600mg剂量下缓慢清除，多次给药后累积约8倍。当剂量从50mg增加到400mg时，稳态暴露量与剂量成正比。

全部109例患者中，5例完全缓解，23例部分缓解，惰性和侵袭性组织学亚型均观察到缓解。

研究结论

1期研究剂量递增部分初步显示，JNJ-67856633具有可控的血液学和非血液学安全性，在惰性和侵袭性淋巴瘤中表现出临床活性，研究结果支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用靶向MALT1治疗，并支持在扩展队列中进一步评估JNJ-67856633。

cereblon E3连接酶调节药物golcadomide±利妥昔单抗治疗R/R NHL患者的开放标签1/2期研究

CC-99282-NHL-001研究是一项评估cereblon E3连接酶调节药物golcadomide治疗R/R NHL患者（既往接受≥2线治疗的R/R DLBCL或FL患者，或者既往接受≥1线治疗且不适合移植的R/R DLBCL患者）的多中心、1期、开放标签、剂量探索、人体研究，包括golcadomide单药治疗的剂量递增部分（A部分）和golcadomide±利妥昔单抗治疗的剂量扩展部分（B部分）。研究设计见下图。

研究结果

golcadomide单药治疗的安全性与之前报道的相似，较长随访期未发现新的信号。研究者观察到非常有限的脱靶TEAE，如皮肤和胃肠道毒性。

golcadomide联合利妥昔单抗治疗没有新的和预料之外的安全性事件，与利妥昔单抗联用时，golcadomide 0.2mg和0.4mg剂量水平的安全性相似。

在7/14d或14/28d给药剂量≥0.4mg的方案中，总有效率为43%（17/40，10/30 DLBCL，7/10 FL），7例完全缓解，10例部分缓解。DLBCL患者的中位缓解持续时间（DOR）为299天（范围48-898；中位随访293天），FL患者的中位DOR为448天（范围135-930；中位随访572天）。

研究结论

golcadomide单药口服治疗在既往接受过多线治疗的R/R NHL患者中仍显示出良好的疗效，可获得长达900天的持久缓解。golcadomide与利妥昔单抗联合用药安全性可控，未见剂量限制性毒性。这项研究仍在进行中，将继续扩大患者队列。

4-1BB/CD19双特异性抗体englumafusp alfa联合glofitamab治疗R/R B-NHL患者安全性良好，疗效前景可观

BP41072研究评估了递增剂量的englumafusp alfa与glofitamab联用治疗R/R B-NHL患者的安全性、耐受性、PK和初步活性。研究设计见下图。

研究结果

截至2023年4月28日，纳入86例侵袭性淋巴瘤（aNHL）和27例惰性淋巴瘤（iNHL）患者，78/86例和25/27例患者至少接受了一剂englumafusp alfa治疗（0.360-75mg）。患者基线特征见下表。

不良事件见下表，相比于glofitamab单药，联合englumafusp alfa没有增加新的安全性事件。CRS主要发生于glofitamab剂量递增阶段，大部分为1-2级。

在所有研究剂量中，佳ORR（aNHL/iNHL）为62.8%/88.5%，CRR为43%/65.4%。既往接受过CAR-T治疗的aNHL患者的佳ORR为63.6%，CRR为39.4%。

englumafusp alfa的清除似乎是非线性的，剂量越低，清除得越快。随着剂量的增加，清除率开始减小，清除主要表现为线性。

研究结论

glofitamab与englumafusp alfa联合用药的总体安全性、CRS特征与glofitamab单药一致，在R/R aNHL和iNHL患者中，展示出了有前景的抗肿瘤活性。

马军教授点评

NF-KB通路的激活在B-NHL中起到关键的驱动作用，而MALT1是NF-KB通路的重要组成部分。第一项研究显示，MALT1抑制剂JNJ-67856633在治疗过程中出现了一些不良事件，但血液学和非血液学安全性可控。此外，研究还观察到了部分患者缓解，支持在R/R B-NHL和CLL患者中使用JNJ-67856633的治疗，并鼓励进一步评估其临床应用的可行性。

golcadomide是一种新型的口服小分子cereblon E3连接酶调节药物，可与cereblon协同诱导对B细胞恶性肿瘤发展至关重要的转录因子Ikaros/Aiolos靶向降解。第二项研究评估了golcadomide在R/R NHL患者中的治疗效果。研究结果为golcadomide作为治疗R/R NHL的潜在选择提供了有力的支持，并鼓励进一步的研究以评估其在更大样本群体中的疗效和安全性。

抗体样融合蛋白englumafusp alfa（RO7227166）同时靶向B细胞上的CD19和T细胞上的4-1BB（CD137），联合glofitamab在临床前模型中显示出协同作用。第三项研究显示englumafusp alfa与glofitamab联合治疗在aNHL和iNHL患者中展现出了有前景的抗肿瘤活性，且没有增加新的安全性事件。

这三项研究均来自于ICML会议中“淋巴瘤新型药物”session，这场报告向大家展示了淋巴瘤领域正在探索的新型药物进展，还包括靶向CD19/CD3的T细胞衔接器TNB-486、CDK9抑制剂AZD4573联合阿可替尼、EZH2抑制剂SHR2554治疗非霍奇金淋巴瘤的研究进展，均展现了良好的初步安全性和疗效成果。淋巴瘤的整体复发率较高，这些患者迫切需要更加有效的治疗药物。新药的不断涌现使淋巴瘤患者有了更多的治疗选择，同时，我也期待我国有更多的创新药物涌现，为淋巴瘤患者活得更长作出一份贡献。