发现重症哮喘的潜在治疗靶点

本研究将上皮sirtuin 6 (SIRT6)作为一种表观遗传调节因子，在重症哮喘中控制IL-17A的致病性。Sirt6特异性敲除小鼠可通过抑制IL-17a介导的炎症趋化因子和间充质重编程来对抗变应原诱导的气道炎症和重塑。

机制上，SIRT6直接与RORγt相互作用，并通过其PPXY基序介导RORγt在192位赖氨酸的去乙酰化。SIRT6促进RORγt募集到IL-17A基因启动子并增强其转录。在重症哮喘患者中，SIRT6高表达与气道重塑及疾病严重程度呈正相关。SIRT6抑制剂(OSS_128167)减轻小鼠气道炎症和重塑。综上所述，这些结果揭示了SIRT6在调节IL-17A在重症哮喘中的致病功能，提示SIRT6可能成为重症哮喘的潜在治疗靶点

哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，影响全球3亿患者，其中重症哮喘患者占<10%，但占临床费用和死亡率的大份额。慢性气道炎症和气道重塑是指支气管结构改变，是重症哮喘的关键病理特征。气道重塑的程度与肺功能下降和类固醇抵抗密切相关。然而，重症哮喘气道炎症和重塑过程的机制尚不完全清楚。重症哮喘患者有嗜酸性粒细胞性炎症或中性粒细胞性炎症或混合性粒细胞性（嗜酸性粒细胞和中性粒细胞炎症）。常见的室内和室外环境暴露会影响哮喘的气道炎症。气道上皮细胞是环境因素暴露的第一个部位，导致气道发展为慢性炎症，并导致气道重塑。HDM是一种复杂的混合物，含有螨虫过敏原和微生物产物。LPS是一种来源于革兰氏阴性菌膜和环境污染的内毒素，LPS的水平与哮喘的严重程度和肺功能下降有关。病理过程包括上皮-间充质转化（EMT）增加、肌成纤维细胞转化和细胞外基质（ECM）沉积的组合。研究表明，白细胞介素（IL）−17A在EMT过程中起着关键作用，并导致严重的哮喘。与其他哮喘表型不同，IL-17A 相关的中性粒细胞性哮喘（NA）表型表现出频繁的哮喘加重或更严重的哮喘。IL-17A促进气道杯状细胞增生、粘液分泌过多和纤维化，从而促进气道重塑。然而，这种细胞因子如何促进气道炎症和重塑，并加速重症哮喘的疾病进展仍不清楚。乙酰化是蛋白质的一种广泛发生的表观遗传修饰，参与多种生物过程。乙酰化状态由组蛋白脱乙酰酶（HDAC）和组蛋白乙酰转移酶（HAT）的复杂平衡维持。近年来，人们对sirtuin去乙酰化酶家族(SIRT1-SIRT7)的生理功能进行了研究。在7个sirtuins中，SIRT6在调节细胞增殖、应激反应、基因组稳定、能量平衡和衰老方面发挥主导作用。然而，SIRT6是否以及如何调控IL-17A在重症哮喘中的致病性尚未被破译。

SIRT6抑制剂OSS_128167 可预防哮喘小鼠气道重塑该研究使用各种人体样本（例如，气道活检样本、支气管肺泡灌洗液 [BALF]、外周血）和不同的严重哮喘小鼠模型，研究确定上皮 SIRT6 是重症哮喘进展期间IL-17A分泌的重要表观遗传调节因子。SIRT6 的缺失或抑制导致气道上皮细胞中 IL-17A 分泌受损，并通过RORγt-K192脱乙酰化改善严重哮喘的气道重塑。总之，这些数据支持了阻断SIRT6可以预防IL-17A介导的重症哮喘气道炎症和重塑的治疗假设。