破解耐药性突变难题，治疗非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌中，有一种罕见的突变——ROS1融合。目前用于治疗这种突变的药物，比如克唑替尼和恩曲替尼，面临两个问题：第一，患者经常对这些药物产生耐药性，导致疗效不持久；第二，这些药物在治疗脑部转移方面效果有限。

为了解决这些问题，科学家们开发了新药瑞波替尼。这种药物的结构设计使其能够有效地抑制包括耐药性突变在内的ROS1融合，同时增强了对脑转移的治疗效果。一项名为TRIDENT-1的国际临床试验评估了其疗效和安全性。

研究发现，对于以前没有使用过ROS1酪氨酸激酶抑制剂（简称TKI）的患者，这种药物的效果特别好。大约79%的患者获得了缓解，其中10%完全缓解，69%部分缓解。无进展生存期的中位值为35.7个月，18个月时的估计无进展生存率为70%，总体生存率为88%。这些患者的中位随访时间为21.5个月，反应持续的中位时间为14.8个月，估计56%的患者反应持续至少12个月。无进展生存期的中位值为9.0个月，12个月时的估计无进展生存率为41%。总体生存期的中位值为25.1个月，12个月时的估计总体生存率为69%。

对于以前接受过一种ROS1 TKI且从未接受过化疗的患者，缓解率为37%，其中5%完全缓解，32%部分缓解。在以前接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗的患者中，有37%获得缓解，其中5%完全缓解，32%部分缓解。

研究人员评估了瑞波替尼治疗脑转移效果的研究显示，在治疗开始前就已经通过影像学方法（如CT扫描或MRI）确诊有脑部转移的患者中，未曾接受过ROS1 TKI治疗的9名患者里，有8名（占89%）观察到了脑部病灶的响应。相比之下，在之前已接受过一种ROS1 TKI治疗但未经化疗的13名患者中，只有5名（占38%）显示出脑部病灶响应。对于未发生脑转移的患者，那些未曾接受过ROS1 TKI治疗的54名患者中，估计有91%的患者在12个月时脑部未见病情进展，而在之前接受过一种ROS1 TKI但未经化疗的30名患者中，这一比例为82%。

研究人员通过比较治疗前后的循环肿瘤DNA样本，发现未曾接受过ROS1 TKI治疗的患者在使用瑞波替尼期间未出现耐药性突变。而在接受过至少一种ROS1 TKI治疗且疾病有进展的患者中，有部分患者出现了耐药性突变。这些发现提示瑞波替尼对初治患者有效，但在已经接受过ROS1 TKI治疗的患者中，其效果可能因耐药性减弱。

总体而言，瑞波替尼治疗的安全性被认为是可管理的。治疗时出现的常见副作用包括头晕（影响了58%的患者）、味觉异常（50%）和麻木（30%）。大约29%的患者遇到了较严重的副作用（3级或更高别），其中常见的是贫血和血液中肌酸激酶含量增高，每项均影响了4%的患者。然而，大部分副作用（67%的患者经历）都是轻微或中等程度的。神经系统方面的副作用虽然普遍（86%的患者有此类问题），但通常也是较轻的。由于副作用如头晕，38%的患者需要降低药物剂量，50%的患者曾暂停治疗，而7%的患者因此完全停止了治疗。在研究期间，有19名患者（占4%）死亡，但这些死亡事件都未被认为是与瑞波替尼治疗直接相关。